Sommaire de décision réglementaire portant sur Zeposia
Décisions d'examen
Le sommaire de décision réglementaire explique la décision de Santé Canada face au produit pour lequel une autorisation de mise en marché est demandée. Le sommaire de décision réglementaire comporte le but de la présentation et le motif de la décision.
Type de produit:
Ingrédient(s) médicinal(aux):
Classe thérapeutique :
Type de présentation :
Numéro de contrôle :
Quel était l'objet de la présentation?
Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) visait à obtenir une autorisation de mise sur le marché de Zeposia (ozanimod) pour le traitement des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SPRR).
Pourquoi la décision a-t-elle été rendue?
Lefficacité de lozanimod administré par voie orale dans le traitement de la sclérose en plaques récurrente-rémittente (SPRR) a été établie daprès les résultats de deux études pivots de phase 3, menées chez des patients ayant reçu un diagnostic de sclérose en plaques récurrente (SPR) : les études RPC01-301 et RPC01-201B. Lévaluation globale de linnocuité a porté sur les données de 24 études cliniques sur lozanimod, dont sept études de phase 2 et 3 et 17 études de pharmacologie clinique.
Les deux études pivot de phase 3 étaient des études multicentriques à répartition aléatoire, à double insu, à double placebo, contrôlées par traitement actif (30 µg dinterféron [IFN] β-1a par injection intramusculaire hebdomadaire) et avec groupes parallèles, pour évaluer lefficacité et linnocuité de lozanimod dans le traitement des sujets atteints de SPRR. La principale différence entre les deux études de phase 3 était la durée du traitement, 24 mois pour létude RPC01-201B et jusquà 22 mois environ (durée moyenne de 13,6 mois) pour létude RPC01-301, le traitement ayant été poursuivi jusquà ce que tous les sujets aient reçu le traitement pendant au moins 12 mois. De plus, des examens dimagerie par résonance magnétique (IRM) ont été réalisés après six et douze mois dans létude RPC01-301, et après 12 et 24 mois dans létude RPC01-201B. Des réductions statistiquement significatives du taux annualisé de poussées (critère dévaluation principal) ont été démontrées pour lozanimod aux doses de 0,92 mg et 0,46 mg, par rapport à lIFN β-1a. Dans les études RPC01-301 et RPC01-201B, les réductions par rapport au traitement par lIFN β-1a étaient de 48,2 % et 37,7 %, respectivement, avec lozanimod à 0,92 mg et de 31,2 % et 21 %, respectivement, avec lozanimod à 0,46 mg. De même, la réduction du nombre moyen de lésions cérébrales en hypersignal en T2 nouvelles ou élargies par IRM sur 12 et 24 mois a été de 48,3 % et 42,3 %, respectivement, avec lozanimod à 0,92 mg contre 24,6 % et 34,3 %, respectivement, avec lozanimod à 0,46 mg, par rapport à lIFN β-1a. Pour ce qui est du nombre moyen de lésions cérébrales rehaussées par le gadolinium en T1 à lIRM, les réductions par rapport à lIFN β-1a étaient de 63 % et 53 %, respectivement, après 12 et 24 mois pour lozanimod à 0,92 mg, contre 33,8 % et 47,2 % pour lozanimod à 0,46 mg. Dans les analyses groupées prédéfinies, la progression de lincapacité, mesurée par le pourcentage de réduction du délai avant la progression confirmée de lincapacité (PCI) sur trois et six mois (PCI-3M et PCI-6M), était similaire entre les groupes de traitement par lozanimod et lIFN β-1a; aucune allégation nest revendiquée pour lozanimod en ce qui a trait à la progression de lincapacité.
Le profil dinnocuité de lozanimod administré par voie orale a été étudié dans une population composée principalement des participants évalués dans le cadre du programme clinique sur la SPRR, soit 2 787 sujets totalisant plus de 7 200 années-personnes de suivi, dont 2 491 sujets traités par lozanimod à 0,92 mg pendant plus dun an, 1 069 sujets traités pendant plus de deux ans et 521 sujets traités pendant plus de trois ans. Daprès les résultats des analyses de linnocuité intégrée et propre aux essais cliniques et linformation connue sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et le mécanisme daction de lozanimod, la monographie de produit mentionne les risques importants suivants:
- Réduction de la fréquence cardiaque;
- Enzymes hépatiques élevées;
- Infections (y compris la leuco-encéphalopathie multifocale progressive, les infections cryptococciques et les infections herpétiques);
- Syndrome dencéphalopathie postérieure réversible;
- Œdème maculaire;
- Toxicité embryofoetale;
- Toxicité sérotoninergique, attribuable à linteraction possible entre lactivité inhibitrice du principal métabolite vis-à-vis de la monoamine oxydase (MAO) et les médicaments sérotoninergiques ou opioïdes.
Des mesures datténuation des risques appropriées sont décrites dans la monographie de produit pour la gestion des risques indiqués, y compris des contre-indications, des mises en garde, des conseils, des considérations posologiques, ainsi que des mesures de dépistage et de surveillance. Néanmoins, des incertitudes entourent le risque à long terme de tumeurs malignes, daffections cardiovasculaires et deffets de sevrage après larrêt de lozanimod. Ces risques ont été considérés comme de linformation manquante à inclure dans le plan de gestion des risques (PGR).
Les études de pharmacologie clinique de phase I ont indiqué des effets dinteraction des agents suivants sur lozanimod ou ses principaux métabolites actifs :
- protéine de résistance au cancer du sein (BCRP; exposition accrue aux métabolites actifs);
- inhibiteurs puissants du CYP2C8 (exposition accrue aux métabolites actifs);
- inducteurs puissants du CYP2C8 (exposition réduite aux métabolites actifs);
- inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) (la coadministration peut diminuer lexposition aux métabolites actifs, puisque le CC112273 est formé par la MAO-B).
La possibilité dinteractions cliniques avec les inhibiteurs de la MAO na pas été étudiée, doù une incertitude quant au risque dinhibition non sélective de la MAO, qui peut provoquer une crise hypertensive. En outre, linteraction avec des aliments contenant une grande quantité de tyramine pourrait entraîner une hypertension grave en raison du risque dinhibition non sélective de la MAO-A dans le tractus gastro-intestinal. Bien que les agents adrénergiques et sérotoninergiques ne font pas partie des risques ciblés dans les études de phase I, une crise hypertensive est survenue avec ladministration de Zeposia à 0,92 mg seul et lors de la coadministration dautres inhibiteurs sélectifs et non sélectifs de la MAO (par exemple, la rasagiline) avec des médicaments sympathomimétiques. De plus, lutilisation concomitante dinhibiteurs de la MAO (y compris les inhibiteurs sélectifs de la MAO-B) et de médicaments sérotoninergiques ou opioïdes a été associée à lapparition dune toxicité sérotoninergique. Ladministration répétée dozanimod (augmentation de la dose sur sept jours puis 0,92 mg par jour pendant cinq jours) na eu aucun effet sur la pharmacocinétique dune dose unique dun contraceptif oral contenant de léthinylestradiol (35 µg) et de la noréthindrone (1 mg), qui sont des substrats des cytochromes P450 (CYP) 3A, 2C19 et 2C9. Ladministration de lozanimod na pas été suffisamment longue pour que le CC112273 ou le CC1084037 atteigne létat déquilibre, mais des données in vitro ont montré que le CC112273 et le CC1084037 ninhibent pas et ninduisent pas les enzymes du CYP.
Compte tenu des problèmes dinnocuité relevés lors de lexamen et de la gestion appropriée de ces risques, lozanimod administré par voie orale présente un profil avantages-risques-incertitudes favorable dans le traitement de la SPRR.
Décision rendue
Autorisé; émission dun avis de conformité conformément au Règlement sur les aliments et drogues.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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ZEPOSIA | 02506009 | BRISTOL-MYERS SQUIBB CANADA | Ozanimod (Chlorhydrate d'ozanimod) 0.23 MG Ozanimod (Chlorhydrate d'ozanimod) 0.46 MG |
ZEPOSIA | 02505991 | BRISTOL-MYERS SQUIBB CANADA | Ozanimod (Chlorhydrate d'ozanimod) 0.92 MG |