Sommaire de décision réglementaire portant sur Piqray

Le cancer du sein avancé est grave, potentiellement mortel et incurable. Bien que de nouvelles options thérapeutiques pour les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs et à récepteurs 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) négatifs aient été récemment approuvées, il reste un besoin non satisfait de traitements pour les femmes ménopausées et les hommes atteints d’un cancer du sein avancé avec une mutation PIK3CA après progression de la maladie sous traitement endocrinien. L’étude C2301 est le premier essai spécifiquement conçu pour évaluer un traitement ciblé d’alpelisib en association avec le fulvestrant chez les patients dont les tumeurs présentent une mutation PIK3CA.

Dans la cohorte de mutation PIK3CA, le critère principal d’efficacité, la survie sans progression (SSP) évaluée par les investigateurs, a été atteint dans l’étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, l’étude C2301. Une amélioration statistiquement significative de la SSP en faveur du traitement par alpelisib plus fulvestrant par rapport au fulvestrant seul a été démontrée, avec une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès estimée à 35 %. Une amélioration cliniquement significative de la SSP médiane de 5,3 mois (11,0 mois dans le groupe alpelisib plus fulvestrant contre 5,7 mois dans le groupe fulvestrant seul) a également été observée. Le bénéfice de la SSP était généralement cohérent dans les analyses de sensibilité et de soutien planifiées à l’avance, ce qui indique la robustesse de l’analyse primaire. L’analyse de la SSP d’un sous-ensemble de 50 % des sujets sélectionnés au hasard par un comité de révision indépendant en aveugle (BIRC) a confirmé l’analyse primaire évaluée par les investigateurs. Le traitement par l’alpelisib plus le fulvestrant a également montré des améliorations de la SSP dans les différents sous-groupes, y compris les différentes données démographiques, les populations résistantes à l’hormonothérapie, les sous-groupes avec des métastases osseuses et/ou viscérales de base, et les patients avec des mutations à trois axes différents du gène PIK3CA (par exemple, les mutations connues de hotspot).

Dans la cohorte de mutation PIK3CA, les données sur la survie globale (SG) n’étaient pas encore matures lors de l’analyse primaire. Bien que la signification statistique n’ait pas été démontrée, aucun préjudice n’a été observé chez les patients traités par alpelisib. Le traitement par alpelisib plus fulvestrant a été associé à des améliorations marquées des taux de réponse objective (TRO) et de réponse clinique bénéfique (RCB) par rapport au placebo plus fulvestrant. Les taux différentiels du TRO et de la RCB entre les deux bras de traitement étaient cohérents avec le gain observé en termes de SSP. En outre, aucune différence n’a été observée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne le délai de détérioration définitive de l’état de rendement Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) dans la cohorte PIK3CA mutée. Les données d’une étude de phase I/II (étude X2101) ont fourni des preuves supplémentaires de la sélection de la dose et de l’efficacité de l’alpelisib plus fulvestrant dans une population de patientes plus lourdement prétraitées atteintes d’un cancer du sein avancé altéré par PIK3CA.

Comme critère d’évaluation secondaire, la SSP selon l’évaluation de l’investigateur a été évaluée pour les patients de la cohorte PIK3CA non mutée, en utilisant les critères de preuve de concept (PdC). Ces critères de preuve de concept n’ont pas été remplis dans la cohorte PIK3CA non mutée, ce qui indique un manque d’efficacité clinique. Il n’y a pas eu de différence statistiquement significative entre les deux bras en ce qui concerne l’TRO et le RCB. Par conséquent, Piqray n’est pas recommandé pour les patientes atteintes d’un cancer du sein sans mutation PIK3CA.

Dans l’ensemble, l’alpelisib en association avec le fulvestrant présente un profil de sécurité gérable chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé HR-positif, HER2-négatif, en se basant principalement sur les données de l’étude pivot. L’association d’alpelisib et de fulvestrant présente un profil de sécurité bien caractérisé, avec des événements indésirables (EI) associés à l’inhibition de la voie PIK3, tels que l’hyperglycémie, les éruptions cutanées et la toxicité digestive. Ces EI sont bien caractérisés et gérables par des modifications de dose et/ou des traitements d’intervention. Une mise à jour de l’innocuité à 90 jours était largement conforme au profil d’innocuité rapporté au seuil de l’analyse primaire et aucun nouveau problème d’innocuité n’a été identifié.

Les inducteurs forts du Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (rifampicine) peuvent diminuer la concentration plasmatique de l’alpelisib et la co-administration de ces agents doit être évitée. L’alpelisib peut réduire la concentration plasmatique du substrat du Cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) (Warfarine) et les concentrations plasmatiques du substrat du CYP2C9 doivent donc être surveillées. Les inhibiteurs de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) (cyclosporine) peuvent augmenter la concentration plasmatique de l’alpelisib et le risque d’effets indésirables. La co-administration de ces agents doit être évitée. La pharmacocinétique de l’alpelisib n’est pas significativement modifiée en cas d’administration concomitante de fulvestrant ou d’agents réducteurs d’acide (ranitidine) en présence d’aliments.

L’association de l’alpelisib et du fulvestrant à la dose recommandée offre une nouvelle option thérapeutique intéressante pour les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé HR-positif, HER2-négatif, PIK3CA muté, dont la maladie a progressé après un traitement reposant sur une hormonothérapie. Le profil de sécurité de l’alpelisib est acceptable pour la population cible visée, qui souffre d’une maladie grave et potentiellement mortelle. Les effets indésirables associés à l’alpelisib ont été bien caractérisés et considérés comme gérables par une surveillance clinique et un traitement de soutien ou une intervention appropriée, y compris l’interruption de la dose, la réduction ou l’arrêt du Piqray. Les sections Encadré des avertissements et précautions graves, Mises en garde et précautions et Effets indésirables de la monographie du produit (MP) détaillent les risques graves associés à l’association alpelisib plus fulvestrant, tandis que la section Posologie et administration fournit des conseils supplémentaires pour la gestion de la sécurité. Les examens de pharmacologie non clinique et clinique appuient l’approbation de Piqray pour la population indiquée. Un plan de gestion des risques (PGR) a été examiné par la Direction des produits de santé commercialisés (DPSC) et jugé acceptable.

En conclusion, l’étude pivot a satisfait à son critère principal dans la cohorte des mutants PIK3CA, démontrant une amélioration statistiquement significative et cliniquement significative de la SSP en faveur du traitement par alpelisib plus fulvestrant. Cette association à la dose recommandée offre une nouvelle option thérapeutique précieuse pour les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé HR-positif, HER2-négatif et porteur d’une mutation PIK3CA, dont la maladie a progressé après un traitement reposant sur une hormonothérapie. Dans le contexte du bénéfice clinique significatif observé pour cette population cible avec des options thérapeutiques limitées, la tolérabilité de ce traitement est considérée comme acceptable. L’ensemble des données soutient un profil bénéfice-risque favorable pour l’alpelisib en association avec le fulvestrant pour le traitement des femmes ménopausées et des hommes atteints d’un cancer du sein avancé HR-positif, HER2-négatif, muté PIK3CA, après progression de la maladie suite à un traitement à base d’hormones.