Sommaire de décision réglementaire portant sur Vocarvi

Santé Canada considère que le profil d’avantages et de dommages de Vocarvi est favorable dans le traitement de l’infection causée par une rétinite à CMV chez les patients atteints du SIDA, y compris en association avec le ganciclovir chez les patients qui ont rechuté après une monothérapie à base de l’un ou l’autre des médicaments, et dans le traitement des infections causées par le VHS résistant à l’acyclovir dans les muqueuses chez les patients immunodéprimés.

L’indication dans le traitement d’une rétinite à CMV chez les patients atteints du SIDA appuyée par les résultats d’une étude randomisée ouverte (SOCA 1992 et 1994) menée aux États-Unis chez 234 patients (107 patients ont été traités à l’aide de foscarnet et 127, à l’aide de ganciclovir). Les principaux critères d’efficacité étaient le temps de progression tel qu’il a été évalué par le Fundus Photograph Reading Center, l’évaluation clinique et le délai de réintégration. Le temps de la première progression tel qu’il a été évalué par le Fundus Photograph Reading Center a été similaire entre les deux groupes de traitement, avec une durée médiane de 53 jours dans le groupe soumis à foscarnet et de 47 jours dans le groupe soumis à ganciclovir (p = 0,997). Le temps de la première progression tel qu’il a été déterminé par le clinicien a été beaucoup plus long que celui évalué par le Fundus Photograph Reading Center pour chaque groupe, mais a été semblable entre les deux groupes, c.-à-d., de 74 jours pour le foscarnet, et de 84 jours pour le ganciclovir (p = 0,498). Les temps de la seconde et de la troisième progressions ont été semblables entre les groupes de traitement. Les temps médians de réintégration ont été de 113 jours dans le groupe soumis à foscarnet, et de 126 jours dans celui soumis à ganciclovir (p = 0,599). Le risque relatif de progression de la rétinite à CMV était de 0,97 (ganciclovir comparativement à foscarnet; p = 0,833). Avant 120 jours après la randomisation, une progression a été observée chez 85 % des patients au sein de chaque groupe de traitement. Les résultats au chapitre de l’acuité visuelle ont été similaires pour les deux groupes; à 6 mois après la randomisation, 88 % des patients soumis à foscarnet, et 93 % de ceux soumis à ganciclovir avaient une acuité visuelle corrigée du meilleur des deux yeux de 20/40 ou plus dans le meilleur œil (p = 0,325). Les évaluations du champ visuel ont été semblables dans les deux groupes; dans tous les yeux affectés par de la rétinite à CMV, on notait une perte moyenne de champ visuel de 29° par mois dans le groupe soumis à foscarnet comparativement à une perte mensuelle de 31° par mois dans celui soumis à ganciclovir (p = 0.674). Les données de survie globales ont montré un avantage de survie avec le foscarnet comparativement à ganciclovir (survie globale médiane de 12,6 mois comparativement à 8,5 mois, p = 0.007). La mortalité excédentaire au sein du groupe soumis à ganciclovir a mené le Conseil de suivi des politiques et des données à recommander la suspension du protocole de traitement 19 mois après le début de l’essai. À ce moment-là, 51 % des patients du groupe soumis à ganciclovir étaient décédés comparativement à 34 % dans le groupe soumis à foscarnet (risque relatif = 1,79). Dans le groupe soumis à foscarnet, le seul sous-groupe qui a été identifié comme ayant une mortalité excédentaire a été les patients souffrant d’insuffisance rénale au moment de leur inscription dans l’étude.

L’indication relative au traitement combiné avec le foscarnet et le ganciclovir chez les patients atteints du SIDA souffrant de rétinite à CMV qui ont rechuté après une monothérapie à l’aide de l’un ou l’autre des médicaments est appuyée par les résultats d’un essai contrôlé, randomisé, multicentrique (SOCA 1996). Cette étude a été menée aux États-Unis chez 279 patients (89 assignés au groupe soumis à foscarnet, 94 au groupe soumis à ganciclovir, et 96 au groupe combiné). Les critères d’inclusion exigeaient que les patients soient atteints d’une rétinite à CMV malgré des tentatives de traitement antérieur, soit à l’aide de ganciclovir, soit à l’aide de foscarnet dans les 28 derniers jours. Les principaux critères d’efficacité étaient le délai masqué jusqu’à la première progression, le délai démasqué jusqu’à la première progression, le taux de changement dans le champ visuel par rapport au temps de référence jusqu’à la perte égale ou supérieure à 3 lignes et à 6 lignes. Les résultats de l’évaluation masquée de la photographie du fond de l’œil indiquent que le délai médian jusqu’à la première progression médiane de la rétinite a été beaucoup plus long (p<0,001) dans le groupe soumis à un traitement combiné (4,3 mois) par rapport au groupe soumis à foscarnet (1,3 mois) et à ganciclovir (2,0 mois). L’évaluation non masquée de la photographie du fond de l’œil a donné des résultats similaires avec un temps de progression médian beaucoup plus long (p≤0,001) dans le groupe soumis à un traitement combiné (5,4 mois) comparativement aux groupes soumis à foscarnet (2,0 mois) et à ganciclovir (3,6 mois). Le traitement combiné a été associé au plus faible taux de perte de champ visuel de 16° par mois comparativement à 28° par mois pour le groupe soumis à foscarnet, et à 18° par mois pour le groupe soumis à ganciclovir (p = 0,009). On n’a constaté aucune différence marquée entre les trois groupes de traitement dans le taux de perte d’acuité visuelle, qu’ils soient définis comme une perte de 15 lettres (3 lignes) (p = 0,79) ou une perte de 30 lettres (6 lignes) (p = 0,35).

L’indication relative au traitement des infections VHS mucocutanées résistantes à l’acyclovir chez les patients immunodéprimés est appuyée par les résultats d’un essai contrôlé randomisé chez 14 patients atteints du SIDA qui a comparé le foscarnet et le vidarabine (Safrin et coll. 1991). Cette étude visait à recruter 25 patients, mais le recrutement pour le groupe soumis à vidarabine a été arrêté par le Comité de surveillance des données et de la sécurité en raison d’un manque d’efficacité et pour des motifs de sécurité après que seulement 14 patients randomisés ont été recrutés (8 patients dans le groupe soumis à foscarnet et 6 dans le groupe soumis à vidarabine). Onze (11) autres patients non randomisés ont été recrutés et traités à l’aide de foscarnet. Le traitement se terminait le 10^e jour si toutes les lésions avaient guéri complètement et continué jusqu’à 42 jours si la réponse était partielle (définie comme une diminution de la superficie totale des deux plus grandes lésions égales ou supérieures à 25 %). Le principal critère d’efficacité a été la guérison complète de toutes les lésions après 42 jours. Les patients randomisés qui ont reçu un traitement à l’aide de foscarnet ont connu un temps de guérison beaucoup plus court (durée médiane de 13,5 jours) que ceux qui ont reçu du vidarabine (durée médiane de 38,5 jours; p = 0.01). De plus, les lésions chez les 8 patients du groupe soumis à foscarnet ont guéri complètement après 10 à 24 jours de thérapie alors que le traitement à l’aide de vidarabine a été interrompu chez les 6 patients en raison d’un échec thérapeutique. Sur les 6 patients randomisés qui ont reçu du vidarabine au départ, 5 sont passés au traitement à l’aide de foscarnet. Deux de ces patients ont connu une guérison complète de leurs lésions après 15 et 20 jours de traitement avec foscarnet, et les 3 autres patients ont cessé de recevoir le traitement à l’aide de foscarnet après que 93 %, 96 %, et 98 % de leurs lésions avaient guéri aux 24^e, 32^e, et 38^e jours de thérapie, respectivement. Des isolats de lésions ont été obtenus tout au long de l’étude afin d’évaluer le temps nécessaire pour trouver un remède virologique. Celui-ci était beaucoup plus court chez les patients randomisés qui ont reçu du foscarnet (durée médiane de 6 jours) comparativement à la vidarabine (durée médiane de 17 jours; p = 0,006). Les 7 patients du groupe soumis à foscarnet qui excrétaient du VHS au départ avaient reçu un remède virologique comparativement à seulement 1 patient sur 5 qui ont reçu du vidarabine. Quatre patients souffrant d’excrétion virale qui sont passés au traitement à l’aide de foscarnet avaient reçu un remède virologique après une durée médiane de 5,5 jours de traitement. En plus des patients randomisés, 11 patients qui étaient exempts de la randomisation en raison de l’interruption de l’administration de la vidarabine avant leur inscription ont reçu un traitement au foscarnet pour leurs lésions herpétiques. Huit de ces patients ont connu une guérison complète après une durée médiane de 12,7 jours (fourchette de 10 à 42 jours). Le VHS mucocutané a récidivé après une durée médiane de 14 jours après que le foscarnet a été interrompu (fourchette de 2 à 117 jours). Parmi les 17 premières récidives qui se sont produites sur 25 patients inscrits, 10 se trouvaient à l’endroit de la lésion guérie (7 sensibles à l’acyclovir, 3 résistants). Huit patients ont connu une deuxième récidive à l’endroit de la lésion initiale, qui étaient toutes résistantes à l’acyclovir. La durée médiane de la récidive du VHS résistant à l’acyclovir a été de 41 jours (fourchette de 2 à 173 jours).

Les principaux risques identifiés associés à foscarnet incluent la toxicité rénale, la prolongation du QT (y compris les cas de torsades de pointes), les déséquilibres électrolytiques, des crises et des effets hématologiques. Ces risques sont considérés comme contrôlables par le biais de l’inclusion de mises en garde et de précautions nécessaires appropriées dans la monographie de produit de Vocarvi, et par le biais du Plan de gestion des risques.

Dans l’ensemble, les avantages prévus de Vocarvi devraient surpasser ses risques dans les conditions d’utilisation recommandées actuellement dans la monographie de produit de Vocarvi