Sommaire de décision réglementaire portant sur Ponvory

Le mécanisme d’action de Ponvory pour le traitement de la sclérose en plaques (SP) serait principalement lié à la modulation à la baisse et à l’antagonisme fonctionnel au niveau du sous-type 1 du récepteur de la sphingosphine-1-phosphate, qui provoque la rétention des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes. Dans le programme de phase III, l’innocuité et l’efficacité de Ponvory pour le traitement de la sclérose en plaques récurrente-rémittente (SPRR) ont été établies à la lumière des résultats de l’étude pivot OPTIMUM (nombre de sujets (n) = 1 133 patients) et de l’étude de prolongation connexe à long terme (OPTIMUM-LT). OPTIMUM était une étude de phase III de confirmation de la supériorité, multicentrique, randomisée, à double insu et à groupes parallèles, contrôlée par traitement actif, qui visait à comparer l’efficacité et l’innocuité de Ponvory (n = 566) à celles du tériflunomide (n = 567) (le tériflunomide est un médicament autorisé dans divers pays, dont le Canada, pour le traitement de la SP; le mécanisme d’action du tériflunomide est différent de celui du ponésimod). OPTIMUM-LT est une étude en cours pour laquelle environ deux années de données sont accessibles aux fins d’analyse provisoire. Il s’agit d’une étude de prolongation multicentrique, non comparative, qui vise à étudier l’innocuité et la tolérabilité à long terme de Ponvory. Les sujets ayant terminé l’étude OPTIMUM d’une durée de 108 semaines ont été recrutés dans l’étude OPTIMUM-LT (au cours de laquelle ils ont soit cessé le traitement par le tériflunomide pour amorcer un traitement par Ponvory, soit poursuivi le traitement par Ponvory). L’étude OPTIMUM faisait appel à une stratégie de tests multiples, comportant quatre critères d’efficacité prédéfinis. Les quatre critères d’évaluation ont été analysés à l’aide d’hypothèses mises à l’épreuve de façon hiérarchisée, allant de H1 à H4. Hypothèse H1 : Le critère d’évaluation principal était le taux de rechute annuel (TRA). Ponvory a entraîné une réduction relative significative du TRA de l’ordre de 30,5 % comparativement au tériflunomide (TRA relatif : 0,695; valeur p (p) = 0,0003). Hypothèse H2 : Le critère d’évaluation secondaire était le score des symptômes de fatigue mesurés selon le domaine des symptômes du questionnaire FSIQ-RMS (« Fatigue Symptom and Impact Questionnaire-Relapsing Multiple Sclerosis »). Ponvory a entraîné une réduction significative de la différence moyenne du score des symptômes hebdomadaires du FSIQ-RMS (FSIQ-RMS-S) de 3,57 (sur une échelle de 0 à 100) comparativement au tériflunomide (p = 0,0019). Hypothèse H3 : Le troisième critère évalué était le nombre cumulé de lésions actives uniques combinées (LAUC) sur les IRM cérébrales. Ponvory a entraîné une réduction relative du taux de LAUC de 56 % comparativement au tériflunomide (taux relatif : 0,444; p < 0,0001). Hypothèse H4 : Le quatrième critère évalué était la différence dans le temps écoulé jusqu’à l’apparition d’un premier événement d’accumulation des incapacités d’invalidité confirmée (AIC) de 12 semaines. Ce dernier critère n’a pas été jugé statistiquement significatif lors de la comparaison de Ponvory avec le tériflunomide. Aucun décès n’a été signalé dans les groupes traités par Ponvory.

Durant l’étude OPTIMUM, l’événement indésirable le plus fréquent lié au traitement était l’augmentation du taux d’alanine aminotransférase, qui a été signalé plus fréquemment dans le groupe traité par Ponvory (19,5 %) que dans le groupe recevant le tériflunomide (9,4 %). L’augmentation de l’aspartate aminotransférase figurait également parmi les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment signalés (6,4 % et 3,5 % chez les patients recevant Ponvory et le tériflunomide, respectivement). Une dose unique de 10 milligrammes (mg) de ponésimod par voie orale chez des sujets non atteints de SP présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère a entraîné une augmentation respective de l’exposition totale au ponésimod (aire sous la courbe - ASC) par un facteur de 1,3, de 2,0 et de 3,1 comparativement aux sujets sains. La demi-vie d’élimination du ponésimod a également été multipliée respectivement par 1,4, 1,8 et 2,5, tandis que la C_max n’a présenté aucune variation. Les patients atteints de SP présentant une insuffisance hépatique légère ont été inclus dans les études OPTIMUM et OPTIMUM-LT. Cependant, les patients atteints de SP présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère ont été exclus de ces études. Compte tenu de l’ensemble de ces résultats, il a été jugé nécessaire de contre-indiquer Ponvory chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

En ordre décroissant d’importance, les événements indésirables apparus en cours de traitement suivants ont tous été signalés à une fréquence plus élevée (de 19,3 % à 3,5 %, respectivement) dans le groupe traité par Ponvory dans l’étude OPTIMUM : rhinopharyngite, infection des voies respiratoires, infection urinaire, dyspnée, bronchite et toux.

Comme pour les autres médicaments appartenant à la même classe, Ponvory est associé à un allongement de l’intervalle QTc, à un allongement de l’intervalle PR et à une réduction de la fréquence cardiaque. Les principaux événements indésirables cardiovasculaires étaient la bradycardie sinusale et les retards de la conduction auriculoventriculaires. Une augmentation progressive de la dose a été mise en place pour réduire au minimum ces risques au moment de l’instauration du traitement.

Des mesures d’atténuation des risques sont décrites dans la monographie de produit pour la gestion des risques susmentionnés et des événements indésirables apparaissant en cours de traitement. Ces mesures comprennent les contre-indications, les mises en garde, la description des interactions médicamenteuses, les recommandations, les considérations posologiques mettant l’accent sur l’augmentation progressive de la dose, les examens de dépistage et la surveillance. L’incertitude quant aux risques à long terme associés à l’utilisation de Ponvory, y compris le programme de Surveillance améliorée de l’évolution de la grossesse (POEM), est atténuée par le plan de gestion des risques (PGR) concernant Ponvory. De plus, des contre-indications, semblables à celles de tous les médicaments appartenant à cette classe, ont été ajoutées par mesure de précaution.

Compte tenu des avantages énumérés ci-dessus, des enjeux liés à l’innocuité et/ou des incertitudes relevées dans le cadre de l’examen, ainsi que de la gestion appropriée des risques connexes, le profil avantages-risques-incertitudes de Ponvory pour le traitement des patients atteints de SPRR est jugé favorable lorsque le produit est utilisé conformément aux conditions décrites dans la monographie de produit.