Sommaire de décision réglementaire portant sur Rinvoq

L’efficacité et l’innocuité de l’upadacitinib administré à raison de 15 mg ou 30 mg une fois par jour, ont été évaluées dans trois études pivots de phase 3 chez les adultes et les adolescents atteints de DA modérée à grave réfractaire. Dans deux de ces études (M16-045 et M18-891), l’upadacitinib a été utilisé en monothérapie, et dans une étude (M16-047), il a été administré en association avec des corticostéroïdes topiques. De plus, une étude de phase 2b visant à établir la dose (M16-048) et une étude d’évaluation de l’innocuité menée auprès de patients japonais (M17-377) ont été soumises.

D’après les résultats de l’étude d’établissement de la dose, des doses de 15 mg et de 30 mg, administrées une fois par jour ont été utilisées dans les études pivots.

Le plan des études pivots était semblable, et comprenait une période de contrôle de 35 jours, une période de traitement à double insu de 16 semaines, une phase de prolongation avec insu jusqu’à la semaine 136 et une visite de suivi à 30 jours. Dans l’ensemble des trois études, les sujets qui satisfaisaient aux critères d’admissibilité ont été répartis aléatoirement selon un ratio 1:1:1 pour recevoir une dose orale quotidienne d’upadacitinib de 30 mg ou de 15 mg ou un placebo une fois par jour pendant 16 semaines. Le médicament à l’étude pouvait être pris avec ou sans nourriture. Dans l’étude comprenant le traitement d’association, les patients ont également reçu un traitement concomitant par des corticostéroïdes topiques. À la fin de la période de traitement à double insu, les patients qui avaient été initialement répartis aléatoirement dans le groupe recevant l’upadacitinib ont continué de recevoir la même dose jusqu’à la semaine 136. Aucune des études ne comprenait de comparateur actif. La phase de prolongation avec insu de l’étude n’a pas été réalisée.

Le plan d’analyse statistique de ces études était complexe et examinait plusieurs paramètres d’évaluation secondaires clés, qui ont fait l’objet d’un ajustement en fonction de la multiplicité. Les paramètres d’évaluation secondaires clés étaient différents pour l’Agence européenne des médicaments (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, et tous les paramètres d’évaluation, de même que les deux méthodes d’analyse statistique ont été soumis à Santé Canada. La validité des analyses statistiques a été jugée acceptable.

Tous les sujets participant à l’étude étaient âgés de 12 à 75 ans, et étaient atteints de DA modérée à grave réfractaire. Plus de la moitié des sujets avaient déjà reçu un traitement systémique.

Dans les trois études pivots, les résultats relatifs à l’efficacité étaient statistiquement

significatifs et cliniquement pertinents, tant à la dose de 15 mg qu’à la dose de 30 mg. Les paramètres d’évaluation principaux conjoints validés précédemment, à savoir la proportion de sujets ayant obtenu un score de 0 (disparition complète des lésions) ou de 1 (disparition quasi presque complète des lésions) à l’échelle vIGA-AD (Validated Investigator Global Assessment for Atopic Dermatitis, ou échelle validée d’évaluation globale de la dermatite atopique par l’investigateur) avec une amélioration d’au moins 2 points, et la proportion de sujets ayant EASI (Eczema Area and Severity Index, ou indice de l’étendue et de la gravité de l’eczéma) 75 (amélioration d’au moins 75 % du score EASI par rapport au début de l’étude) à la semaine 16, ont été atteints. Plusieurs principaux paramètres secondaires relatifs à l’amélioration de l’apparence de la peau, du prurit et de la qualité de vie liée à la santé ont également été atteints. Les effets du traitement sont apparus rapidement. La dose de 30 mg a permis d’améliorer les valeurs numériques par rapport à la dose de 15 mg. Le traitement concomitant par des corticostéroïdes topiques n’a pas beaucoup contribué à améliorer l’efficacité; cependant, il étaye l’utilisation proposée de l’upadacitinib avec des corticostéroïdes topiques. Les effets chez les adolescents pesant plus de 40 kilogrammes (kg) étaient semblables à ceux observés chez les adultes. Les adolescents ayant un poids inférieur à 40 kg ont été exclus de l’étude.

Sur le plan de la pharmacométrie, l’analyse exposition-efficacité s’est révélée acceptable et a permis d’étayer les résultats des études individuelles. 

La base de données sur l’innocuité comprenait 2 893 sujets, dont 344 adolescents. Les données étaient jugées appropriées pour l’évaluation de l’innocuité. L’innocuité d’un traitement de longue durée a été évaluée chez un faible pourcentage de sujets; cependant, le nombre de sujets qui ont été exposés à l’upadacitinib pendant plus d’un an (246 sujets exposés à une dose de 15 mg, et 263 sujets, à une dose de 30 mg) a été jugé acceptable d’après les recommandations de la ligne directrice E1 sur l’évaluation de l’innocuité clinique des médicaments destinés au traitement à long terme de l’International Council on Harmonisation (ICH) des exigences techniques relatives à l’homologation des produits pharmaceutiques à usage humain.

Il n’y a eu aucun nouveau résultat important concernant l’innocuité au sein de la population atteinte de DA, y compris le sous-groupe des adolescents, par rapport aux études portant sur les autres indications de l’upadacitinib. Les enjeux relatifs à l’innocuité de l’upadacitinib administré dans le cadre d’un traitement de courte durée et de longue durée ont déjà été relevés et sont décrits dans la monographie de produit. Comme il a été observé précédemment, les effets indésirables sont survenus à une fréquence globale supérieure dans le cas de la dose de 30 mg comparativement à la dose de 15 mg. La dose de 30 mg d’upadacitinib a été évaluée pour d’autres indications; cependant, la DA est la première indication pour laquelle la dose de 30 mg fait l’objet d’une recommandation d’approbation. Des données supplémentaires sur l’innocuité à long terme et la surveillance après la commercialisation permettront de mieux caractériser l’innocuité de cette dose chez les adultes. L’évaluation de l’innocuité à long terme de l’upadacitinib pour le traitement d’autres affections repose uniquement sur des données recueillies auprès de sujets adultes. Comme les adolescents représentent une nouvelle population de patients chez qui le traitement par l’upadacitinib est recommandé, des données supplémentaires sur l’innocuité à long terme et la surveillance après la commercialisation permettront de mieux caractériser l’innocuité de l’upadacitinib chez les adolescents.

Il existe des incertitudes relativement à la caractérisation des risques clés de l’upadacitinib selon les indications, et à son utilisation chez certaines populations qui étaient sous-représentées dans les essais cliniques, notamment les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée ou grave, et les patients âgés de 75 ans ou plus. Ces incertitudes sont décrites dans la monographie de produit.

Les données tirées des études internationales de phase 3 sur la DA menées chez des sujets de 65 ans ou plus sont limitées et indiquent une fréquence plus élevée d’effets indésirables, d’effets indésirables graves, notamment des infections graves, et d’effets indésirables ayant mené à l’abandon du traitement, en particulier pour la dose de 30 mg, au sein de cette population. Par conséquent, même si le profil avantages-risques associé à l’administration d’une dose de 15 mg d’upadacitinib chez cette population est jugé favorable, le profil avantages-risques associé à la dose de 30 mg est jugé incertain, et c’est pourquoi la dose de 30 mg n’est pas recommandée chez les adultes de 65 ans ou plus.

Le profil avantages-risques de l’upadacitinib à raison de 15 mg est jugé favorable chez les sujets âgés de 12 ans ou plus pesant au moins 40 kg et atteints de DA modérée à grave réfractaire lorsque la maladie n’est pas maîtrisée de façon adéquate par un traitement à action générale (p. ex. corticostéroïde ou médicament biologique) ou lorsqu’un tel traitement est déconseillé. 

Le profil avantages-risques de l’upadacitinib à raison de 30 mg est jugé favorable chez les sujets âgés de 18 à 65 ans atteints de DA modérée à grave réfractaire lorsque la maladie n’est pas maîtrisée de façon adéquate par un traitement à action générale (p. ex. corticostéroïde ou médicament biologique) ou lorsqu’un tel traitement est déconseillé.

Les risques et les incertitudes possibles sont atténués au moyen d’un libellé adéquat dans la monographie de produit, et les considérations liées à la posologie appropriée y sont également abordées.

Un plan de gestion des risques (PGR), qui comprend du matériel éducatif, a été soumis pour ce produit.

Par rapport aux données examinées au sujet de l’innocuité et de l’efficacité, la présentation est jugée acceptable.

La délivrance d’un avis de conformité, en application de l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues, est recommandée.