Sommaire de décision réglementaire portant sur Koselugo

L’efficacité de Koselugo a été évaluée dans le cadre d’une étude portant sur un seul groupe, multicentrique et ouverte (phase pivot SPRINT II - Stratum 1), chez 50 enfants atteints de neurofibromatose de type 1 qui ont des neurofibromes plexiformes symptomatiques inopérables. Les patients ont reçu la dose recommandée de Koselugo 25 mg/m² par voie orale deux fois par jour. Le paramètre principal était le taux de réponse objectif (TRO). Le TRO (≥ 20 % de réduction du volume cible des neurofibromes plexiformes par rapport à la valeur de référence) était de 66,0 % (Intervalle de confiance (IC) à 95 % : 51, 79), évalué par l’analyse centrale de l’Institut national du cancer en utilisant les critères de « Response Evaluation in Neurofibromatosis and Shannomatosis (REiNS) ».

Les données pivotales ont indiqué que la réduction du volume cible de neurofibromes plexiformes avec Koselugo s’est produite après 4 cycles chez presque tous les patients. Pour les patients qui ont obtenu une réponse confirmée, le temps médian de réponse était de 7,5 cycles. Après 12 et 16 cycles, la proportion estimée de patients restant en réponse selon l’analyse Kaplan-Meier était de 100 % et de 96 % (IC à 95 %, 76 et 99), respectivement. La durée médiane de la réponse (DR) à partir du début de la réponse n’a pas été atteinte; au moment de la coupure des données, le délai médian de suivi était de 22,1 mois. On a observé une tendance à établir une association entre la réduction du volume tumoral et l’amélioration durable des résultats cliniques, comme une déficience fonctionnelle liée aux neurofibromes plexiformes, une intensité de la douleur et une défiguration.

L’innocuité de la monothérapie Koselugo a été évaluée dans une population de 74 patients pédiatriques traités avec 20-30 mg/m² deux fois par jour dans un traitement de combinaison au selinexor (SPRINT) (Phase I et II). La durée totale médiane de l’exposition dans SPRINT était de 28 mois (plage : <1 - 71 mois).

Dans SPRINT Phase II - Strate 1, 50 enfants ont reçu la dose recommandée de Koselugo 25 mg/m² deux fois par jour pendant plus de 2 ans. Les réactions indésirables les plus courantes de tous les niveaux (incidence ≥ 20 %) étaient des vomissements, des éruptions cutanées, une augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, de la diarrhée, des nausées, une peau sèche, des événements asthmatiques, une pyrexie, une éruption acnéiforme, une hypoalbuminémie, une stomatite, une augmentation de l’aspartate aminotransférase, une paronychie, une diminution de l’hémoglobine, une augmentation de l’alanine aminotransférase (ALT), des changements au niveau des cheveux, une augmentation de la créatinine sanguine et une diminution de la fraction d’éjection.

Dans le bassin pédiatrique (phase I et II du SPRINT), 73/74 (98,6 %) des patients ont eu au moins un événement indésirable (EI). Environ 68 % des patients présentaient un EI de Grade ≥ 3, et 23 % des patients présentaient un événement indésirable grave (EIG). Toutefois, l’incidence des EI ayant entraîné l’interruption de l’activité a été de 12 %. Les EIG rapportés chez 2 patients étaient une anémie, une augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, de la diarrhée, une hypoxie et une pyrexie; tous les autres EIG ont été signalés chez 1 (1,4 %) patient. Parmi les réactions indésirables résultant de l’interruption du selumetinib, mentionnons une paronychie, une tumeur maligne de la gaine nerveuse périphérique, de la diarrhée, un ulcère cutané, des lésions rénales aiguës, une augmentation de la créatinine sanguine, une maladie du reflux gastro-œsophagien, une stomatite, des nausées et une augmentation de poids. Des interruptions de dose par suite d’événements indésirables se sont produites chez 80 % des patients, tandis que des réductions de dose se sont produites chez 24 % des patients, et les EI survenant chez plus de 5 % des patients comprenaient des vomissements, de la paronychie, de la diarrhée, des nausées, des douleurs abdominales, des éruptions cutanées, une infection cutanée, une maladie grippale, une pyrexie et un gain de poids. Aucun décès n’a été signalé lors d’un traitement à l’étude ou pendant la période de suivi de 30 jours.

Dans la population cible pour l’indication proposée, les avantages de Koselugo comprennent une réduction cliniquement significative du volume de neurofibromes plexiformes associée à l’amélioration des résultats cliniques. Le profil d’innocuité bien caractérisé de Koselugo est conforme au profil d’innocuité des inhibiteurs du MEK et a été étiqueté de façon appropriée pour les effets de classe du médicament et les réactions indésirables observés dans la population pédiatrique.

Le profil avantages-risques de Koselugo est jugé favorable dans l’indication proposée.

Pour de plus amples renseignements au sujet de la décision de Santé Canada, veuillez consulter le Sommaire des motifs de décision.