Sommaire de décision réglementaire portant sur Trecondyv
Décisions d'examen
Le sommaire de décision réglementaire explique la décision de Santé Canada face au produit pour lequel une autorisation de mise en marché est demandée. Le sommaire de décision réglementaire comporte le but de la présentation et le motif de la décision.
Type de produit:
Ingrédient(s) médicinal(aux):
Classe thérapeutique :
Type de présentation :
Numéro de contrôle :
Quel était l'objet de la présentation?
Le but de cette présentation de drogue nouvelle (PDN) a été déposé en vertu de la Politique d’examen prioritaire afin de demander l’autorisation de mise sur le marché de Trecondyv (tréosulfan) dans le cadre du traitement de conditionnement avant la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (alloGCSH) chez des patients adultes ET pédiatriques âgés de plus d’un mois, atteints de maladies malignes et non malignes.
À la suite de l’examen des données soumises dans le cadre de cet examen prioritaire de la PDN, l’indication suivante a été approuvée :
Trecondyv (tréosulfan) est indiqué en association avec la fludarabine dans le cadre du traitement de conditionnement avant la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (alloGCSH)
- Chez des patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou de syndrome myélodysplasique (MDS), avec un risque accru concernant les thérapies de conditionnement standard.
- Chez les patients pédiatriques âgés de plus d’un an, atteints de LMA ou de MDS.
L’administration du tréosulfan devrait être supervisée par un médecin expérimenté dans le traitement de conditionnement suivi de l’alloGCSH.
Pourquoi la décision a-t-elle été rendue?
L’étude d’essai II MC-FludT.14/L était l’étude pivot incluse dans cet examen prioritaire de la PDN. Il s’agissait d’un essai de non-infériorité de phase 3 randomisé, de groupe parallèle, ouvert, multicentrique, international et à séquence de groupe, afin d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du conditionnement à base de tréosulfan par rapport à un traitement à base de busulfan à intensité réduite avant la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
Des patients adultes ont été initialement exposés à une dose de tréosulfan de 14 g/m2/j x 3 jours (essai I de l’étude MC-FludT.14/L). La sélection de la dose de 14 g/m2/j a été appuyée par des données obtenues au cours de l’étude MC-FludT.6/L (une phase 2, étude de soutien avec un seul groupe). Elle a montré qu’en tant que régime de conditionnement, le tréosulfan était également bien toléré et efficace à 10, 12 ou 14 g/m2/j chez des patients atteints de malignité hématologique qui ne pouvaient pas bénéficier de thérapies de conditionnement standard.
Le promoteur a dû arrêter l’essai I de l’étude MC-FludT.14/L, en raison d’une incidence plus élevée de complications infectieuses graves dans les 100 jours suivant la transplantation causée par une neutropénie prolongée importante. On a commencé l’essai II de l’étude MC-FludT.14/L en utilisant pour le groupe d’essai une dose réduite de 10 g/m2/j au lieu des 14 g/m2/j initialement utilisés. Il convient de noter que les patients inclus dans l’essai II pivot de MC-FludT.14/L étaient des patients adultes diagnostiqués avec une de LMA ou de MDS qui n’était pas admissible aux thérapies de conditionnement standard. Des adultes atteints d’autres tumeurs malignes ou de maladies non malignes ainsi que des enfants n’ont pas été inclus dans cet essai.
Le paramètre principal de l’essai II de l’étude MC-FludT.14/L était la survie sans événement. Les événements étaient définis comme la progression de la maladie, l’échec de la greffe ou le décès. Les paramètres secondaires clés sont la prise de greffe, le chimérisme, la mortalité sans rechute, la mortalité liée à la greffe, la survie sans réaction de greffe contre hôte chronique et la survie sans rechute/progression.
À la suite de la deuxième analyse provisoire pré spécifiée de l’essai II de l’étude MC-FludT.14/L, il a été recommandé de cesser de recruter des patients puisque l’objectif principal de l’essai, la preuve de non-infériorité de 2 ans de survie sans événement de tréosulfan par rapport au busulfan, avait été atteint. Le recrutement a été interrompu et 570 patients au total ont été inclus dans le rapport final.
Une survie sans événement de 24 mois après la GCSH a été estimée à 51,2 % (intervalle confiance [IC] à 95 % : 45,0, 57,0) pour le groupe de traitement au busulfan et à 65,7 % (IC à 95 % : 59,5, 71,2) pour le groupe de traitement au tréosulfan pour l’ensemble d’analyse intégrale des patients. Le rapport de risques (RR) était de 0,64 avec une IC ajustée en fonction des événements de (0,42, 0,97) et était favorable au groupe de traitement du tréosulfan. Des résultats similaires ont été obtenus avec l’ensemble de patients par protocole.
La mortalité sans rechute et la mortalité liée à la greffe à 24 mois ont favorisé le tréosulfan par rapport au busulfan et étaient statistiquement significatifs. La mortalité sans rechute a été estimée à 20,4 % pour le busulfan et à 12,0 % pour le tréosulfan. La mortalité liée à la greffe a été estimée à 24,1 % pour le busulfan et à 12,8 % pour le tréosulfan.
Le chimerisme a été estimé à jour +28 et jour +100. Dans les deux cas, l’incidence du chimérisme complet de type donneur était plus élevée et statistiquement significative dans le groupe du tréosulfan comparativement au groupe du busulfan (83,3 % busulfan contre 93,2 % tréosulfan au jour +28 et 80,2 % contre 86,1 % au jour +100).
D’autres paramètres secondaires tels que la survie sans réaction de greffe et la survie sans chute/progression à 24 mois étaient également favorables pour le groupe Trecondyv.
Les termes préférés les plus fréquemment signalés pour un événement indésirable lié au traitement (> 20 % dans le groupe Trecondyv) étaient une mucosité orale, des nausées, des vomissements, de la fièvre, un œdème des membres et des infections.
Les termes préférés pour un événement indésirable lié au traitement pour lequel l’incidence différait de > 2 % entre les groupes de traitement étaient des vomissements, des douleurs, des douleurs osseuses, une arthralgie, des éruptions maculopapuleuses, la bilirubine sanguine augmentée, une augmentation du taux d’aspartate aminotransférase, une augmentation de l’alanine aminotransférase, de l’hypotension, de l’hypomagnésémie, une neutropénie fébrile et des événements cardiaques.
Le 3e ou le 4e niveau de termes préférés pour un événement indésirable lié au traitement pour lequel l’incidence différait de > 2 % entre les groupes de traitement était une augmentation de l’alanine aminotransférase, de la neutropénie fébrile, des infections, des troubles du métabolisme et nutritionnels. Aucune modification de dose n’a été effectuée pendant l’essai.
On a ajouté à la monographie de produit (MP) proposée pour Trecondyv l’atténuation des risques associés à l’utilisation de Trecondyv pour la fonction cardiovasculaire, respiratoire, neurologique et hépatique. En outre, la MP souligne que l’administration de Trecondyv devrait être supervisée par un médecin expérimenté dans le traitement de conditionnement suivi de l’alloGCSH.
Deux études portant sur un seul groupe avec le tréosulfan, ont été menées chez des patients pédiatriques atteints de maladies malignes et non malignes, respectivement. Toutefois, en raison de limitations majeures telles que la nature provisoire d’une étude, l’absence d’un comparateur approprié et l’absence de détermination optimale de la dose, l’innocuité et l’efficacité fondées sur ces études n’ont pas pu être établies. Bien qu’aucune étude pédiatrique n’ait été incluse dans la monographie du produit de Trecondyv, une indication pédiatrique à une dose de 10 g/m2/j pour les patients pédiatriques âgés de plus d’un an, atteints de LMA ou de MDS a été accordée en fonction de l’étude pivot MC-FludT.14/L et des données pharmacocinétiques similaires notées entre adultes et enfants. D’autre part, les enfants de moins d’un an ne devraient pas être exposés au tréosulfan, même à une dose de 10 g/m2/j, puisque cela correspondrait à peu près à une dose de 14 g/m2/j au sens de la concentration au niveau du temps.
Dans l’ensemble, l’essai II de l’étude MC-FludT.14/L a atteint son paramètre principal, de survie sans événement. Les paramètres secondaires favorisaient aussi Trecondyv par rapport au traitement au busulfan. Le profil d’innocuité de Trecondyv est compatible avec ses caractéristiques cytotoxiques et myélosuppresseures. La plupart des événements indésirable liés au traitement avec Trecondyv pourraient être atténués par des soins de soutien. Par conséquent, le profil d’incertitude des effets bénéfiques du tréosulfan est considéré comme acceptable chez des patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou de syndrome myélodysplasique (MDS) à risque accru pour des thérapies de conditionnement standard.
Décision rendue
Approuvé; un avis de conformité a été délivré conformément au Règlement sur les aliments et drogues.