Sommaire de décision réglementaire portant sur Ravicti

Les données provenant d’études menées auprès de patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans atteints de troubles du cycle de l’urée ont fourni des preuves de l’efficacité de Ravicti comme agent efficace de récupération de l’azote pour la gestion chronique de l’ammoniac chez ces patients. Dans les deux groupes d’âge étudiés, de la naissance à < 2 mois (n = 16) et de 2 mois à < 2 ans (n = 17), tous les patients ont réussi avec succès la transition vers Ravicti à la fin de la période de transition (1-4 jours) avec de l’ammoniac contrôlé, défini comme de l’ammoniac < 100 µmol/L et sans aucun signe d’hyperammonémie. L’ammoniac contrôlé s’est poursuivi pendant la période de prolongation de l’innocuité pour la majorité des patients traités. Il y a eu une diminution moyenne du niveau d’ammoniac de référence pendant la période de transition et la plupart des visites pendant la période de prolongation de l’innocuité. Le pourcentage de patients ayant toutes les concentrations d’ammoniac < 100 µmol/L allant de 83,3 % à 100,0 % lors des visites individuelles de prolongation de l’innocuité pour les patients âgés de 2 mois à < 2 ans et de 57,1 % à 100 % pour les patients âgés de < 2 mois. La fréquence des crises d’hyperammonémie des patients a diminué après le début du traitement avec Ravicti.

Les données pharmacocinétiques ont démontré une absorption et un métabolisme adéquats de Ravicti au métabolite actif et au métabolite final chez des patients pédiatriques de la naissance à moins de 2 ans. Les données pharmacocinétiques ont fourni des preuves d’une récupération réussie de l’azote et d’une réussite à contourner un défaut de cyclage de l’urée dans ce groupe d’âge.

Dans l’ensemble, la thérapie Ravicti était sûre et bien tolérée chez des patients de < 2 ans (n = 33). Le profil d’innocuité de ce groupe d’âge était conforme au profil d’innocuité connu de Ravicti chez des adultes et des patients pédiatriques de ≥ 2 ans sans nouveau signal d’innocuité identifié. Il n’y a pas eu d’événements indésirables graves (EI) chez des patients de moins de 2 ans qui ont été évalués comme étant liés à Ravicti. Un décès (pneumatose) a été évalué comme n’étant pas lié à Ravicti mais plutôt à la perforation de l’intestin pendant le placement d’un tube gastrique. Les événements indésirables apparus en cours de traitement (EIAT) les plus courants observés dans le groupe d’âge de 2 mois à < 2 ans étaient une infection des voies respiratoires supérieures, une hyperammonémie, des vomissements, une pyréxie, une toux, une gastro-entérite, ne hypophagie et une congestion nasale, et dans le groupe d’âge de < 2 mois, une dermatite, un reflux gastresophagien, une hyperammonémie, des vomissements, une diarrhée, une infection des voies respiratoires supérieures, une toux, une nasopharyngite, de l’anémie, une déshydratation, une infection des oreilles, de la flatulence et une infection des voies urinaires. La plupart des EIAT étaient de faible à modéré et ont été estimés comme n’étant pas liés à Ravicti. Les EIAT liés aux médicaments étaient des éruptions cutanées et une diarrhée.

La monographie de produit a été révisée pour tenir compte des incertitudes et pour améliorer la clarté des préoccupations en matière d’innocuité. En raison de la nature très rare des troubles du cycle de l’urée et de la difficulté d’étudier ces conditions, l’exposition sur laquelle se fondait l’approbation était faible. Le nombre de personnes incluses dans les analyses lors de diverses visites au cours de la période de prolongation était différent en raison de l’interruption ou de l’absence de données ou de limites de volume sanguin dans ce groupe d’âge. Ces limitations ont entraîné des nombres différents (et parfois de petits nombres) d’échantillons évaluables inclus à diverses visites pendant la période de prolongation. De plus, on a observé une grande variabilité intersujet dans les données pharmacocinétiques en raison de différentes doses de départ de Ravicti et de différents schémas posologiques (3 à 6 fois). Il y avait aussi des restrictions concernant la collecte d’échantillons en raison du groupe d’âge.

Des concentrations plasmatiques élevées de métabolite actif et un rapport de métabolite actif /métabolite final élevé ont été observés chez des patients pédiatriques âgés de moins de 2 mois. Bien que les niveaux élevés de rapports de métabolite actif et de métabolite actif /métabolite final n’aient été associés à aucun symptôme de neurotoxicité de métabolite actif, la neurotoxicité de métabolite actif devrait être surveillée dans ce groupe d’âge. Cela a été reflété dans la monographie de produit qui recommande la surveillance de l’ammoniac plasmatique, de la glutamine, de la phénylacétylglutamine urinaire, et/ou du plasma du métabolite actif et du métabolite final ainsi que du rapport entre le métabolite actif plasmatique et le métabolite final et qu’il devrait être envisagé de réduire la dose de Ravicti et/ou d’augmenter la fréquence de dosage si les valeurs susmentionnées sont anormales.

L’innocuité et l’efficacité du traitement des patients présentant une carence en N-acétylglutamate synthase n’ont pas été établies puisque cette population de patients a été exclue de l’étude. Toutes les préoccupations et les incertitudes en matière d’innocuité ont été abordées adéquatement dans la MP canadienne et/ou dans le Plan de gestion des risques.

Dans l’ensemble, sur la base de l’ensemble des données, Ravicti a un profil avantage-préjudice-incertitude favorable à l’expansion de l’indication pour inclure des personnes pédiatriques < de 2 ans, lorsqu’il est utilisé comme indiqué dans la monographie de produit révisée.