Sommaire de décision réglementaire portant sur Rholistiq

L’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité de cette présentation a été étayée par une étude à bras unique de phase 2 chez les patients atteints de la cGVHD après au moins deux traitements antérieurs de thérapie systémique et par une étude d’augmentation de la dose de la phase 2A chez les patients atteints de la cGVHD après au moins un traitement antérieur de thérapie systémique.

L’étude pivot de phase 2 KD025-213 appuie l’autorisation de mise sur le marché de Rholistiq pour le traitement des adultes et des patients pédiatriques de 12 ans et plus atteints de la cGVHD, qui ont échoué à au moins deux traitements antérieurs. Le KD025-213 était une étude randomisée de deux cohortes, à bras unique et comportant une gamme de doses, qui comprenait 65 patients traités à 200 mg de belumosudil par jour. Le principal paramètre d’efficacité, le taux de réponse objectif selon les critères de consensus des National Institute of Health de 2014, était de 75 % au cours du cycle 7, jour 1, avec un taux de réponse partiel de 69 % et un taux de réponse complet de 6 %. Les réponses étaient cohérentes entre les sous-groupes et ont été observées dans tous les systèmes d’organes. La durée médiane de la réponse, calculée de la première réponse à la progression de la meilleure réponse dans n’importe quel organe, décès ou nouveau traitement systémique contre la cGVHD, était de 1,9 mois (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,2 à 2,9). La durée médiane de la réponse, calculée à partir de la première réponse à la détérioration à partir de la meilleure réponse globale, du décès ou des nouvelles thérapies systémiques était de 3,7 mois (IC à 95 % : 1,9 à 8,3). Chez les patients qui ont obtenu une réponse, 62 % (IC à 95 % : 46 à 74) des patients n’ont pas connu de décès ou n’ont pas commencé une nouvelle thérapie systémique pendant au moins 12 mois depuis la réponse. 

Le taux de réponse objectif était étayé par des analyses exploratoires des symptômes signalés par les patients dans l’échelle des symptômes Lee. 34 patients (52 %) ont signalé une réduction de 7 points des symptômes par rapport au niveau de référence. L’étude KD025-208, un essai exploratoire de phase 2A sur l’augmentation de la dose chez les patients qui avaient une cGVHD dépendant des stéroïdes et qui avaient échoué à une à trois séries de traitement précédentes, a également confirmé l’efficacité. 17 patients ont reçu 200 mg de belumosudil par jour. Au cycle 7, jour 1, le taux de réponse objectif était de 58,8 % (IC à 95 % 32,9 à 81,6).

Dans l’ensemble, Rholistiq semblait généralement tolérable dans la population visée. Les données de sécurité regroupées comprenaient 186 patients qui ont été évalués pour toutes les doses de belumosudil relativement à la cGVHD. L’analyse de sûreté pivot a porté sur 83 patients qui ont pris la dose recommandée de 200 mg par jour. La durée médiane du traitement était de 9,2 mois (fourchette de 0,5 à 44,7 mois). Des événements indésirables apparus en cours de traitements se sont produits chez 99 % des patients, dont des niveaux 3 à 5 observés chez 55 % des patients. On a signalé des événements indésirables graves (EIG) chez 37,3 % des patients du groupe de 200 mg par jour et chez 36 % de tous les patients traités au belumosudil. Au total, 7 (3,8 %) patients atteints de la cGVHD ont connu des EIG considérés comme liés au traitement. Les réactions indésirables les plus courantes (≥10 %), notamment les anomalies de laboratoire, étaient les infections, l’asthénie, les nausées, la diarrhée, la dyspnée, la toux, les œdèmes, les hémorragies, la douleur abdominale et la distension, la douleur et la faiblesse musculosquelettiques, les maux de tête, la diminution du phosphate, l’augmentation du gamma-glutamytransférase, l’augmentation de la phosphatase alcaline, la diminution des lymphocytes, l’hypertension, les éruptions cutanées, les chutes, le prurit, les insuffisances rénales, la constipation, la déshydratation et la une sécheresse dans la bouche. Une réaction indésirable mortelle liée au belumosudil a été signalée chez un patient souffrant de nausées graves, de vomissements, de diarrhée et d’une défaillance de plusieurs organes. Les signaux de sécurité importants pour le belumosudil comprennent l’infection, la toxicité GI, l’hépatotoxicité et la cytopénie. Il n’existe pas de données humaines sur les effets potentiels du belumosudil sur la grossesse ou le développement de l’embryon ou du fœtus. D’après les résultats d’études non cliniques et son mécanisme d’action, le belumosudil peut causer des dommages au fœtus. Ce risque est abordé sur l’étiquetage. 

Aucune donnée clinique sur l’innocuité ou l’efficacité du belumosudil chez les patients pédiatriques de 12 ans et plus n’était disponible. Il existe un besoin médical évident non satisfait de thérapies efficaces et tolérables chez cette population. L’analyse pharmacométrique ne montre aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique belumosudile en ce qui concerne le poids sur la plage de 38,6 à 143 kilogrammes (kg). Compte tenu de la biologie de la cGVHD réfractaire au traitement et du mécanisme d’action du belumosudil, l’utilisation du belumosudil pour la cGVHD réfractaire au traitement peut être extrapolée à des patients pédiatriques postpubertaires pesant au moins 40 kg.

Rholistiq a démontré un profil d’innocuité et d’efficacité acceptable chez les patients atteints de la cGVHD, une maladie grave qui met leur vie en danger et dont les options thérapeutiques sont limitées. Le plan d’étude comporte des limites considérables dans le cas d’une maladie complexe hétérogène dont le déclin est croissant comme la cGVHD. Malgré les limites du plan d’étude, notamment la petite taille de l’échantillon et l’utilisation d’un essai à bras unique, l’étude a tenté de contrôler l’hétérogénéité dans la mesure du possible. Même si la population de l’étude pivot était petite (n = 65), l’étude a été alimentée de façon appropriée. Il est reconnu que l’inscription d’un échantillon de taille suffisante constitue le défi le plus difficile à relever dans la réalisation d’essais pour le traitement de la cGVHD. Malgré la petite population à l’étude, le taux de réponse objectif était important et reproductible dans les deux essais cliniques et chez les patients qui n’avaient pas répondu à plusieurs autres traitements. De plus, il y avait des limites à la détermination de la mesure la plus appropriée de la durée de la réponse. Indépendamment de la définition, il y avait un nombre important de patients qui n’avaient pas besoin d’un nouveau traitement après 12 mois et des réponses ont été observées chez des patients qui avaient déjà échoué le traitement antérieur à l’ibrutinib (33,3 %) et au ruxolitinib (30,3 %).

Une étude de biodisponibilité a appuyé la recommandation selon laquelle le Rholistiq devrait être administré par voie orale une fois par jour, avec des aliments, à peu près à la même heure chaque jour. Les inducteurs CYP3A importants et les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ont réduit de plus de 50 % la concentration maximale et l’aire sous la courbe dans les études sur l’interaction médicament-médicament. Belumosudil doit être administré à une dose de 200 mg deux fois par jour en présence d’inducteurs CYP3A et d’IPP importants.

Kadmon Pharmaceuticals a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) pour Rholistiq. Après examen, le PGR a été jugé acceptable.

Ensemble, le taux de réponse objectif et la durée de la réponse observés sont considérés comme des preuves substantielles à l’appui des avantages cliniques chez les patients atteints de la cGHVD. Sur la base des renseignements examinés, Rholistiq présente un profil d’innocuité acceptable et gérable compte tenu de la population visée. Compte tenu du profil des avantages-effets nocifs-incertitudes du produit, il a été recommandé d’accorder une autorisation pour Rholistiq.