Sommaire de décision réglementaire pour Apo-Levothyroxine
Décisions d'examen
Le sommaire de décision réglementaire explique la décision de Santé Canada face au produit pour lequel une autorisation de mise en marché est demandée. Le sommaire de décision réglementaire comporte le but de la présentation et le motif de la décision.
Type de produit:
Contact:
Ingrédient(s) médicinal(aux) :
Lévothyroxine sodique
Numéro de contrôle :
254426
Classe thérapeutique :
Hormones thyroïdiennes
Type de présentation :
Présentation abrégée de drogue nouvelle
Décision rendue :
Autorisé; un avis de conformité a été délivré conformément au Règlement sur les aliments et drogues.
Quel était l’objet de la présentation?
Cette présentation abrégée de drogue nouvelle (PADN) pour les comprimés d’Apo-Levothyroxine (lévothyroxine sodique, 100 µg et 300 µg) d’Apotex Inc. a été déposée aux fins de l’obtention de l’autorisation de mise en marché de comprimés de lévothyroxine de formulation générique.
Pourquoi la décision a-t-elle été rendue?
La lévothyroxine (T4) est l’isomère lévogyre de la thyroxine, une hormone thyroïdienne d’origine naturelle, et les comprimés d’Apo-Lévothyroxine sont indiqués comme traitement substitutif ou complémentaire chez les patients qui présentent une hypothyroïdie. Le produit de référence canadien (PRC) utilisé dans la présente PADN est Synthroid (comprimés de lévothyroxine sodique de 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150, 175, 200 et 300 µg), fabriqué par BGP Pharma ULC.
La détermination des normes de bioéquivalence applicables pour la lévothyroxine exige que l’on tienne compte d’éléments particuliers, en raison de la concentration endogène de la substance et de sa marge thérapeutique étroite. Il faut soigneusement et précisément mesurer les doses de lévothyroxine administrées aux patients afin d’obtenir et de maintenir, sur le plan clinique et biochimique, un état euthyroïdien qui évite les conséquences néfastes des traitements insuffisants ou excessifs.
Compte tenu de ce qui précède, et bien que la lévothyroxine n’entre pas dans la catégorie des médicaments à dose critique, tels qu’ils sont définis dans la ligne directrice publiée par Santé Canada « Normes en matière d’études de biodisponibilité comparatives : Formes pharmaceutiques de médicaments à effets systémiques » (2018), on considère que les normes d’évaluation de la bioéquivalence des produits à base de lévothyroxine doivent être plus rigoureuses que celles qui sont appliquées aux drogues simples.
Normes de bioéquivalence de Santé Canada pour les produits génériques de lévothyroxine
Afin que puisse être établie la bioéquivalence au produit de référence canadien (R) d’un produit de lévothyroxine sodique proposé (T), il faut fournir les études ci-dessous, et celles-ci doivent avoir été effectuées d’après un plan d’étude répliquée avec permutation des groupes, dans lequel le produit de référence est administré au moins deux fois, selon la méthode partielle (RTR, TRR, RRT) ou complète (TRTR, RTRT) :
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2 x 300 µg chez des sujets en bonne santé à jeun et nourris. Il est à noter que pour détecter de façon fiable l’excès de T4 par rapport aux niveaux endogènes, il est recommandé d’administrer 600 µg en une seule dose. Les doses supérieures à 600 µg ne sont pas recommandées, car elles peuvent augmenter le risque de complications cardiaques.
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Si la gamme de produits proposée comprend des comprimés formulés selon douze concentrations, il est recommandé de mettre à l’essai le comprimé de la plus forte concentration, ainsi qu’un des comprimés des plus faibles concentrations, en maintenant la dose de 600 µg. Ainsi, en plus des études indiquées ci-dessus, il faut effectuer une étude au cours de laquelle on administre 6 x 100 µg à des sujets en bonne santé à jeun. Il est à noter que l’évaluation à partir du comprimé à la plus forte concentration chez les sujets nourris est considérée comme suffisante pour la démonstration de la bioéquivalence, et qu’une étude avec un comprimé de plus faible concentration chez les sujets nourris n’est pas nécessaire.
Les normes suivantes doivent être satisfaites :
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L’intervalle de confiance à 90 % de la SSC0-48 h moyenne relative du produit mis à l’épreuve, par rapport au produit de référence, doit se situer dans les limites suivantes :
éMR ≥ 0,15 (c.-à-d., CV ≥ 15 %) : (exp[-0,76éMR] x 100,0 %) – (exp[0,76éMR] x 100,0 %)
éMR : écart-type chez un même sujet des valeurs transformées en logarithme de la SSC du produit de référence; on peut utiliser une valeur minimale de 0,15 pour déterminer les limites acceptables.
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L’intervalle de confiance à 90 % de la Cmax moyenne relative du produit à l’essai par rapport au produit de référence devrait être comprise entre 80,0 % et 125,0 % (inclusivement).
En plus de ce qui précède, il faut tenir compte des éléments qui suivent dans la conception des études de bioéquivalence des produits de lévothyroxine sodique:
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L’évaluation comparative de la biodisponibilité doit être fondée sur les niveaux de lévothyroxine (T4) totale (c.-à-d., la fraction libre et la fraction liée).
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L’étude doit être conçue de façon à permettre une mesure exacte et fiable des concentrations de T4, qui tient compte des concentrations en T4 endogène. Il est recommandé de prendre trois échantillons à intervalles appropriées avant l’administration de la dose pour effectuer la correction de la T4 endogène.
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Les normes de bioéquivalence doivent être satisfaites par rapport aux concentrations mesurées corrigées en fonction des niveaux endogènes.
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Les prélèvements de sang doivent être faits dans les 48 heures, en raison de l’inhibition réduite des niveaux endogènes au bout de cette période et conséquemment, la fiabilité réduite de la méthode de correction recommandée au-delà de cette période de prélèvement.
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La période de sevrage minimale est de 35 jours.
Synthèse de l’évaluation biopharmaceutique
Le volet clinique des documents fournis à l’appui de cette PADN comprenait deux études de biodisponibilité comparative répliquées partielles avec permutation de trois groupes et à dose unique, menées à l’insu, qui comparaient Apo-Levothyroxine et le PRC Synthroid (BGP Pharma ULC, Canada), administrés en une dose de 600 µg de lévothyroxine sodique (en raison de 2 comprimés de 300 µg), chez des hommes en bonne santé à jeun (étude LY17406) et nourris (étude LY17407). De plus, une étude élaborée de façon similaire (étude LY17408), qui évaluait l’administration d’une dose de 600 µg de lévothyroxine sodique administrée en raison de 6 comprimés de 100 µg à des sujets à jeun, a été fournie.
Aucune préoccupation critique quant au protocole, au déroulement et aux données analytiques des études LY17406, LY17407 et LY17408 n’a été relevée au cours de l’examen. Les critères d’évaluation de la bioéquivalence indiqués plus haut ont été satisfaits, indiquant la bioéquivalence des comprimés de 100 µg et de 300 µg d’Apo-Levothyroxine et de Synthroid lorsqu’ils sont administrés à des sujets à jeun (100 µg et 300 µg) et nourris (300 µg).
Synthèse de l’évaluation de la qualité et de la fabrication
Des données de caractérisation adéquates et une analyse comparative ont été fournies à l’appui du fait que le produit générique et le produit innovant sont essentiellement les mêmes. L’ingrédient médicinal, la forme posologique, la voie d’administration et les conditions d’utilisation d’Apo-Levothyroxine sont identiques à ceux du PRC.
La substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont fabriqués au moyen de procédés uniformisés.
Pour plus de détails sur Apo-Levothyroxine, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Date de décision :
2023-02-06
Fabricant / Promoteur :
Identification(s) numérique(s) de drogue(s) émise(s) :
02534681
02534703
Statut de vente sur ordonnance :
Offert sur ordonnance seulement
Date de présentation :
2021-07-28
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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APO-LEVOTHYROXINE | 02534681 | APOTEX INC | Lévothyroxine sodique 100 MCG |
APO-LEVOTHYROXINE | 02534703 | APOTEX INC | Lévothyroxine sodique 300 MCG |