Sommaire de décision réglementaire portant sur Olumiant

Le but initial de ce supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) était de demander l’autorisation de mise sur le marché d’Olumiant pour le traitement de la maladie coronavirus 2019 (COVID‑19) chez les patients hospitalisés adultes et pédiatriques âgés de 10 ans et plus qui ont besoin d’oxygène supplémentaire, de ventilation mécanique invasive ou d’oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO). Un avis d’insuffisance (ADI) a été émis le 7 décembre 2021, car dans la nouvelle indication proposée, l’efficacité d’Olumiant n’a pas pu être établie. Une réponse à l’ADI présentée le 2 juin 2022 ne répondait pas de façon satisfaisante aux préoccupations contenues dans l’ADI et, par conséquent, un avis de non-conformité (ANC) a été émis le 16 février 2023. Il s’agissait d’une décision provisoire, et le promoteur a eu l’occasion de fournir des preuves supplémentaires à l’appui de l’indication proposée pour Olumiant. Toutefois, le 19 mai 2023, le promoteur a informé Santé Canada qu’il ne présenterait pas de réponse à l’ANC. Par conséquent, un retrait de l’ANC (ANC-R) a été émis pour cette SPDN.

L’indication proposée pour Olumiant dans le traitement de la maladie du coronavirus 2019 (COVID-19) chez les patients hospitalisés adultes et pédiatriques âgés de 10 ans et plus qui ont besoin d’oxygène supplémentaire, de ventilation mécanique invasive ou d’oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) a été initialement appuyée par les données d’innocuité et d’efficacité de deux essais randomisés de phase 3, à double insu, contrôlés par placebo, ACTT-2 et KHAA (COV-BARRIER).

L’étude ACTT-2 a évalué la combinaison de 4 mg de baricitinib + remdesivir comparativement au placebo + remdesivir. Tous les patients ont reçu un traitement de fond de 200 mg de remdesivir le premier jour, suivi de 100 mg une fois par jour (par injection intraveineuse) les jours suivants pour une durée totale de traitement de 10 jours ou jusqu’au renvoi chez eux. Le paramètre principal pour la population de l’intention de traiter était le temps de se rétablir dans les 29 jours suivant la randomisation. Le rétablissement a été défini comme le renvoi des patients chez eux, sans limites d’activités (échelle ordinale de catégorie 3 du National Institute of Allergy and Infectious Disease (NIAID); Survie globale SG 1), le renvoi chez eux avec des limites d’activités et/ou nécessitant de l’oxygène domestique (SG 2) ou hospitalisé, mais ne nécessitant pas d’oxygène supplémentaire, ni n’ayant plus besoin de soins médicaux (SG 3). Le paramètre secondaire clé était le statut clinique au 15e jour, évalué d’après le système de SG de NIAID. Pour l’ensemble de la population, le traitement avec du baricitinib a permis de réduire de 1 jour le temps médian de rétablissement par rapport au placebo et cette différence était statistiquement significative. Plus précisément, le temps médian de rétablissement était de 7 jours pour le baricitinib + remdesivir comparativement à 8 jours pour le placebo + remdesivir (rapport de risque : 1,15 [intervalle de confiance (IC) à 95 % 1,00, 1,32]; valeur p = 0,043). La différence de mortalité le 29e jour entre les groupes du baricitinib et du placebo dans l’ensemble de la population n’était pas statistiquement significative, c’est-à-dire 4,5 % contre 7,3 %, respectivement (rapport de risque = 0,63; [IC à 95 % de 0,37 à 1,05]; valeur p = 0,075).

Étude KHAA a évalué 4 mg de baricitinib par rapport au placebo. Les patients pourraient rester sur la norme de soin de fond définie par les lignes directrices locales, y compris les antipaludéens, les antiviraux, les corticostéroïdes et/ou l’azithromycine. Les thérapies les plus fréquemment utilisées étaient les corticostéroïdes (79 % des patients; 91 % de ces patients ont reçu de la dexaméthasone) et du remdesivir (19 % des patients). Le paramètre primaire composite était la proportion de patients décédés ou ayant progressé au cours des 28 premiers jours de l’étude. La progression a été définie comme nécessitant une ventilation non invasive/oxygène à haut débit ou une ventilation mécanique invasive (y compris l’ECMO) et ne reflétait pas nécessairement le résultat du 28e jour. Les patients qui avaient besoin d’une ventilation non invasive/d’oxygène à haut débit (SG 6) au point de référence devaient empirer d’au moins 1 point sur le système de SG de NIAID à la progression. Un paramètre secondaire clé a été la mortalité due à toutes les causes au plus tard le 28e jour. La proportion de patients qui sont morts ou qui sont passés à la ventilation non invasive/à l’oxygène à haut débit ou à la ventilation mécanique invasive était plus faible chez les patients traités avec du baricitinib (27,8 %) par rapport à un placebo (30,5 %), mais cet effet n’était pas statistiquement significatif (rapport de cotes = 0,85); [IC à 95 % 0,67, 1,08]; valeur p = 0,180). La mortalité de 28 jours dans l’ensemble de la population était de 8,1 % pour le groupe du baricitinib contre 13,1 % pour le groupe du placebo (réduction relative de 38,2 %; rapport de danger = 0,57; [IC à 95 % de 0,41 à 0,78]; valeur p nominale = 0,002).

À la lumière des preuves tirées des essais ACTT-2 et KHAA, Santé Canada n’a pas été en mesure de déterminer l’avantage d’Olumiant dans l’indication proposée et un avis d’insuffisance (ADI) a été émis le 7 décembre 2021. Plus précisément, l’importance clinique d’un faible avantage du baricitinib en ce qui a trait au paramètre principal de l’efficacité de temps conduisant à une guérison au plus tard le 29e jour de l’essai ACTT-2 (c’est- à-dire [c.-à-d.], un délai de rétablissement avec une diminution d’un jour par rapport au placebo) n’était pas claire et l’essai KHAA n’a pas atteint son paramètre primaire d’efficacité prédéfini, et, de ce fait, les résultats obtenus pour les paramètres secondaires, y compris la mortalité due à toutes les causes au plus tard le 28e jour, ont été considérés comme exploratoires. De plus, aucun effet statistiquement significatif du baricitinib sur la mortalité par cause unique au 28e jour n’a été observé dans l’essai ACTT-2. L’ADI a déclaré que la pertinence clinique potentielle des résultats pour la mortalité due à toutes les causes au plus tard le 28e jour dans les essais ACTT-2 et KHAA montrant une réduction relative du risque de 38,4 % et de 38,2 % avec le baricitinib par rapport au placebo, respectivement, devait être confirmée dans des essais cliniques supplémentaires.

En réponse à l’ADI daté du 2 juin 2022, le promoteur a fourni des données supplémentaires sur l’innocuité et l’efficacité cliniques des essais RECOVERY, ACTT-4 et KHAA.

L’essai RECOVERY est un essai randomisé, ouvert et sur plate-forme adaptative, mené au Royaume-Uni qui évalue plusieurs traitements possibles chez les patients atteints de la COVID-19. Le groupe du baricitinib de cet essai comprenant 8156 patients qui ont été répartis au hasard selon la norme de soins + le baricitinib ou seulement la norme de soins. Lors de la répartition au hasard, 95 % des patients recevaient des corticostéroïdes et 23 % recevaient du tocilizumab (avec une utilisation prévue dans les 24 heures suivantes pour un autre 9 %). Environ les deux tiers des patients recevaient un simple supplément d’oxygène et un petit nombre de patients recevaient une ventilation mécanique invasive ou aucun soutien respiratoire au point de référence. Le résultat principal du groupe du baricitinib + norme de soins par rapport au groupe de norme de soins de l’essai RECOVERY était la mortalité due à toutes les causes, de 28 jours, évaluées dans la population de l’intention de traiter. Les résultats secondaires comprenaient le temps jusqu’au renvoi des patients chez eux et, chez les patients qui n’étaient pas soumis à une ventilation mécanique invasive à randomisation, le résultat composite de la ventilation mécanique invasive (y compris l’ECMO), ou le décès. On a observé une réduction statistiquement significative de la mortalité dans les 28 jours due à toutes les causes chez 514 (12 %) des 4 148 patients répartis par hasard pour le baricitinib contre 546 (14 %) des 4 008 patients répartis par hasard pour des normes de soins qui sont décédés dans les 28 jours (ratio du taux ajusté selon l’âge = 0,87); [IC à 95 % 0,77-0,99]; valeur p = 0,028). Toutefois, la réduction de la mortalité due à toutes les causes chez les patients traités au baricitinib n’a atteint une signification statistique qu’après ajustement du déséquilibre de référence dans l’âge (différence de 0,8 an dans l’âge moyen avec des écarts-types qui se chevauchaient) ou d’autres covariables et elle n’a pas démontré une réduction statistiquement significative du risque dans une analyse non corrigée (ratio de taux = 0,90; [IC à 95 % 0,80-1,02]; valeur p = 0,10). Étant donné qu’il n’y avait pas de conditions clairement préspécifiées pour une analyse ajustée du résultat primaire dans le protocole d’essai, l’analyse non ajustée est considérée comme étant l’analyse principale. En outre, conformément au plan d’analyse statistique, les analyses de sensibilité effectuées chez les patients atteints du coronavirus 2 (SRAS-CoV-2), syndrome respiratoire aigu sévère confirmé en laboratoire, ont révélé que parmi ceux qui ont obtenu des résultats disponibles de réaction en chaîne de la polymérase (RCP), le rapport de danger non ajusté pour la mortalité due à toutes les causes de 28 jours n’était pas statistiquement significatif (c.-à-d., 0,92; [IC à 95 % de 0,82 à 1,05]). Dans l’ensemble, l’essai RECOVERY n’a pas atteint son paramètre d’efficacité primaire prédéfini et, par conséquent, il n’a pas réussi à démontrer que le traitement avec le baricitinib a permis de réduire la mortalité due à toutes les causes de 28 jours chez les patients hospitalisés avec la COVID-19.

L’étude ACTT-4 était un essai contrôlé randomisé, à double insu et à double placebo qui a évalué l’efficacité et l’innocuité du baricitinib + le remdesivir par rapport à la dexaméthasone + le remdesivir chez les adultes hospitalisés avec la COVID-19. Cet essai a été terminé tôt pour des causes futiles, car le baricitinib + le remdesivir était peu susceptible d’être supérieur à la dexaméthasone + le remdesivir. Le protocole d’essai n’a pas préspécifié la possibilité de tester l’équivalence (ou la non-infériorité). Par conséquent, l’étude ACTT-4 n’a pas fourni de preuves confirmatives de bénéfice du baricitinib contre la COVID-19.

Les résultats du 60e jour de l’essai KHAA ont montré que, de la même façon que les résultats du 28e jour initialement soumis, la mortalité due à toutes les causes au bout du 60e jour (une analyse exploratoire prédéfinie) favorisait le baricitinib par rapport au placebo. Dans une sous-étude KHAA chez des patients nécessitant une ventilation mécanique invasive ou un ECMO au point de référence (SG 7), une analyse exploratoire préspécifiée a montré que la proportion de décès au 28e jour était de 39,2 % (20/51) pour le baricitinib par rapport à 58,0 % (29/50) pour le placebo (l’écart estimé du risque de mortalité au 28e jour = 18,8 % [IC à 95 % : -36,3 %, 0,6 %]; rapport de danger = 0,54 [IC à 95 % : 0,31, 0,96]). Dans l’ensemble, comme nous l’avons indiqué plus haut, l’étude KHAA n’a pas atteint son paramètre d’efficacité primaire prédéfini et, par conséquent, les résultats obtenus pour le paramètre d’efficacité secondaire de la mortalité due à toutes les causes au 28e jour sont considérés comme exploratoires puisqu’ils ne sont pas contrôlés pour la multiplicité.

Dans l’ensemble, les nouvelles données cliniques présentées en réponse à l’ADI ne répondaient pas de façon satisfaisante aux préoccupations contenues dans l’ADI et, par conséquent, un avis de non-conformité (ANC) a été émis le 16 février 2023. Le promoteur a choisi de ne pas produire de réponse à l’ANC et a donc émis un ANC (ANC-R) pour ce supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN).

Sur la base des éléments de preuve globaux présentés dans la présente SPDN, il est considéré que l’avantage d’Olumiant dans l’indication pour la COVID-19 proposée n’a pas été établi et, par conséquent, concernant cette indication, le profil avantage-préjudice-incertitude d’Olumiant est négatif.