Sommaire de décision réglementaire portant sur Xeljanz

Le but de ce supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) était d’ajouter une nouvelle indication pour la spondylarthrite ankylosante (SA) à la monographie de produit (MP) de Xeljanz (5 mg BID).

Le promoteur a proposé que Xeljanz soit indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de SA active qui ont réagi de façon inadéquate au traitement conventionnel. En partie pour tenir compte du profil d’innocuité relatif des traitements de la SA approuvés, l’indication acceptée pour Xeljanz était pour le traitement de patients adultes atteints de SA active qui ont réagi de façon inadéquate à un médicament antirhumatismal modificateur de la maladie biologique (ARMMB) ou lorsque l’utilisation de ces traitements est déconseillée.

Un supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) a été déposé pour appuyer l’approbation d’une dose de 5 mg deux fois par jour (BID) de Xeljanz (tofacitinib; TOFA) pour le traitement des adultes atteints de spondylite ankylosante (SA) active.

L’efficacité et l’innocuité de la dose de 5 mg BID de TOFA ont été appuyées principalement à partir de l’étude multicentrique A39211120 de phase 3 à double insu et contrôlée par placebo, qui comprenait 270 participants répartis aléatoirement. On a fourni des données probantes à l’appui dans le cadre de l’étude A39211119 de phase 2 multicentrique à double insu, contrôlée par placebo et à doses variables (doses de 2 mg, 5 mg, 10 mg de TOFA) qui comprenait 208 participants répartis aléatoirement. Pour les deux études, la maladie active a été établie de façon appropriée chez les patients adultes qui répondaient aux critères de New York modifiés pour la SA et qui avaient un indice Bath AS disease activity index (BASDAI) et des scores de douleur au dos de ≥ 4. Les participants à l’étude avaient une réponse inadéquate aux anti‑inflammatoires non stéroïdiens; 23,0 % des participants de l’étude A39211120 avaient déjà été exposés à des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie biologique (ARMMB). Les études A39211120 et A39211119 comprenaient des périodes contrôlées par placebo de 16 et 12 semaines, respectivement; l’étude A39211120 incluait une autre période de 32 semaines ouverte pendant laquelle les participants qui ont été répartis aléatoirement pour recevoir un placebo sont passés à la dose de 5 mg BID de TOFA.

Le principal résultat en matière d’efficacité a été les taux de réponse de 20 % de l’Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS20) à la 16^e semaine (étude A39211120) et à la 12^e semaine (étude A39211119). L’ASAS20 est un paramètre composite qui convient aux essais cliniques de la SA; une durée d’étude de 12 à 24 semaines est jugée suffisante pour démontrer l’efficacité du traitement pour la SA.

Dans l’étude A39211119, la dose de 10 mg BID de TOFA a satisfait à la règle des décisions statistiques préspécifiées pour l’ASAS20 lorsqu’elle a été analysée par un modèle Emax, alors que le plus grand taux de réponse de l’ASAS20 a été observé avec la dose de 5 mg BID de TOFA à la 12^e semaine. En plus d’autres résultats d’efficacité supplémentaires, y compris des mesures du changement structurel, l’étude A39211119 a appuyé l’utilisation de la dose de 5 mg BID de TOFA au cours de l’essai de confirmation.

L’étude A39211120 a atteint le paramètre principal, démontrant une amélioration accrue du taux de réponse de l’ASAS20 à la 16^e semaine chez les participants qui ont reçu une dose de 5 mg BID de TOFA (56,4 %) comparativement aux participants qui ont reçu un placebo (29,4 %). L’étude a également démontré une signification contrôlée par erreur de type 1 du principal résultat d’efficacité secondaire plus robuste du taux de réponse de l’ASAS40, démontrant une supériorité de la dose de 5 mg BID de TOFA (40,6 %) par rapport au placebo (12,5 %). On a démontré la signification contrôlée par erreur de type 1 pour les résultats secondaires connexes, y compris les composantes de l’ASAS et les taux de réponse de l’ASAS20 et de l’ASAS40 à la deuxième et à la quatrième semaines, respectivement, et pour les résultats secondaires associés à l’activité de la maladie (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score [ASDAS] et catégories, BASDAI50), à l’inflammation (protéine C‑réactive à haute sensibilité), à la mobilité spinal (indice Bath AS Mobility Index) et pour les résultats déclarés (qualité de vie avec la SA). Les analyses du sous‑groupe appuyaient la dose de 5 mg BID de TOFA, y compris pour le traitement des patients atteints de SA qui avaient une réaction inadéquate à un ARMM biologique (PRI‑ARMMB). Ces patients représentent une population difficile à traiter en raison des options de traitement limitées. Au cours de l’étude A39211120, l’efficacité de la dose de 5 mg BID de TOFA semble se maintenir de la 16^e semaine à la 48^e semaine chez les participants répartis aléatoirement pour recevoir le TOFA. Des améliorations comparables dans les résultats d’efficacité primaire et secondaire ont été démontrées de la 24^e semaine à la 48^e semaine chez les participants qui sont passés du groupe recevant le placebo au groupe recevant la dose de 5 mg BID de TOFA après la 16^e semaine.

Un modèle pharmacocinétique de la population et une analyse de l’exposition et de la réponse ont démontré que l’exposition au TOFA chez les participants atteints de SA était conforme à ce qui a été observé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR); des ajustements de dose pour les patients atteints d’insuffisance rénale, d’insuffisance hépatique ou recevant des inhibiteurs du CYP3A4 ont été recommandés dans la population atteinte de SA pour être équivalents à ceux recommandés dans la population atteinte de PR.

L’innocuité de la dose de 5 mg BID de TOFA a été appuyée par 316 participants (représentant 208,9 années‑patients) atteints de SA qui ont reçu au moins une dose de 5 mg BID de TOFA au cours du programme clinique de la SA, y compris 108 participants exposés à la dose de 5 mg BID de TOFA pendant ≥ 12 mois. Un profil d’innocuité propre à la dose de TOFA n’était pas bien établi pour le programme clinique pour la SA; les doses de 2 mg et de 10 mg de TOFA ont été évaluées seulement dans le cadre de l’étude A39211119, chacune comportant 52 patients atteints de la SA et celles‑ci n’ont pas été analysées séparément dans le résumé d’innocuité intégré. On n’a cerné aucun nouvel événement indésirable (EI) dans la population de la SA et, à l’exception d’un taux plus élevé de transaminases dans la population atteinte de SA qui a été incluse dans la monographie de produit acceptée de Xeljanz, les taux d’autres EI étaient semblables à ceux observés dans les populations atteintes de PR et d’arthrite psoriasique (AP). Toutefois, le programme clinique de la SA n’était pas suffisamment sensible pour la détection des EI qui sont rares ou qui ont une longue période de latence. En tenant compte des données limitées de la dose de 10 mg BID de TOFA dans la population atteinte de SA, des risques élevés indiqués avec la dose de 10 mg BID de TOFA dans la population atteinte de PR et de la posologie recommandée de TOFA dans les populations atteintes de PR et d’AP, une déclaration a été incluse dans la PM acceptée selon laquelle la dose de 10 mg BID de Xeljanz n’est pas recommandée pour le traitement de la SA.

En raison en partie de l’utilisation chronique prévue du TOFA pour la population atteinte de SA qui peut nécessiter des décennies de traitement et du profil d’innocuité établi des ARMMB par rapport au TOFA, l’indication pour la SA était limitée aux patients qui sont des PRI‑ARMMB ou pour lesquels les ARMMB ne sont pas appropriés.

Selon les données disponibles, le profil avantages‑nocivités‑incertitudes global de la dose de 5 mg BID de Xeljanz est considéré comme étant favorable pour le traitement de la SA active chez les patients adultes.