Sommaire de décision réglementaire portant sur Xcopri

Cette présentation de drogue nouvelle – nouvelle substance active (DNS-NSA) a été déposée afin d’obtenir une autorisation de mise en marché pour le Xcopri (cénobamate) comme traitement d’appoint pour la prise en charge des crises d’épilepsie partielles chez les adultes atteints d’épilepsie.

Le promoteur a consenti à l’échange de renseignements entre Santé Canada et les organismes d’évaluation des technologies de la santé dans le cadre d’un processus d’examen harmonisé.

Xcopri (cénobamate) est une nouvelle substance active. D’après des études réalisées sur des animaux, ce médicament est un inhibiteur du canal sodique et un activateur du canal ionique ү-aminobutyrique de type A (GABA_A).

Des données probantes à l’appui de Xcopri ont été fournies par deux études randomisées, à double insu et contrôlées par placebo, portant sur l’innocuité et l’efficacité (C013 et C017). Les deux études avaient une période de titration de six semaines, suivie de périodes d’entretien de six semaines (étude C013) et de 12 semaines (étude C017). Dans ces études, un total de 441 participants ont reçu 100, 200 ou 400 mg/jour de Xcopri (placebo : 214 participants). Au départ, les participants ont déclaré une fréquence médiane de 8,5 crises par période de 28 jours, ce qui était semblable d’un groupe de traitement à l’autre. Dans les deux études, le principal paramètre d’efficacité consistait à comparer Xcopri et le placebo par rapport à la réduction médiane en pourcentage de la fréquence des crises sur 28 jours pendant la période de traitement par rapport au niveau de référence. Dans l’étude C017, le principal paramètre d’efficacité de la dose d’entretien recommandée de 200 mg/jour de Xcopri indiquait une valeur avec effet placebo soustrait de 31 %. Cela a été confirmé par les résultats du paramètre secondaire principal du taux de réponse supérieur à 50 % (effet placebo soustrait de 36 %). Les résultats de l’efficacité de la dose de 200 mg/jour de l’étude C013 ont confirmé les résultats de l’étude C017 (effets placebo soustraits de 34 % et de 28 % pour les paramètres primaire et secondaire principaux, respectivement). Dans l’étude C013, environ 28,3 % des participants traités avec Xcopri sont devenus exempts de convulsions pendant l’étude (placebo : 8,8 %), tandis que dans l’étude C017, 12,1 % ont déclaré être exempts de convulsions, en fonction de la dose, dans les trois groupes du Xcopri (placebo : 1 %).

Les effets indésirables liés au traitement (EIT) les plus fréquents dans le groupe traité avec Xcopri au cours des deux études contrôlées étaient la somnolence, les étourdissements, le nystagmus, les effets indésirables liés à la vision (p. ex., vision floue, diplopie) et les effets indésirables liés à l’équilibre (p. ex., perturbation de la démarche, ataxie). D’autres événements tels que l’augmentation des niveaux de transaminases se sont également produits. Les étourdissements, la somnolence, l’ataxie, le nystagmus et la diplopie sont quelques-uns des EI qui ont mené à l’abandon de la participation à l’étude dans les groupes Xcopri.

L’innocuité à long terme du Xcopri a été évaluée dans le cadre de trois essais ouverts (N = 1 845), qui ont démontré collectivement un profil d’innocuité du Xcopri semblable à celui observé dans les études contrôlées. Il n’y avait pas de nouveaux signaux d’innocuité ni d’EI inattendus dans les essais ouverts. Au total, neuf cas graves d’appendicite ont été signalés dans les études Xcopri, ce qui est nettement plus élevé que le taux observé dans la population générale. La signification de cette constatation est actuellement inconnue. L’appendicite, ainsi que l’hyperkaliémie et l’élévation des transaminases (aucune suggérant la règle de Hy) ont été ajoutées à la monographie du produit (MP).

Les données d’une étude sur le potentiel de consommation problématique indiquent que ce risque existe et qu’il faut surveiller les participants qui ont des antécédents de consommation problématique de drogues ou d’alcool afin de déceler les signes.

Xcopri peut entraîner le raccourcissement de l’intervalle QT, jusqu’à 75 ms, en fonction de la dose. Une contre-indication a été ajoutée à la MP de Xcopri pour les patients atteints du syndrome du QT court congénital, des antécédents familiaux du syndrome et la présence ou un antécédent d’un court intervalle QT.

Trois cas du syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS ou Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ont été signalés dans le cadre des essais cliniques de Xcopri, dont un chez un volontaire en santé qui a participé à une étude d’innocuité de phase I. On soupçonne fortement que l’occurrence du DRESS était liée à la dose initiale élevée et/ou à l’ajustement rapide de Xcopri. Bien qu’il n’ait pas été possible de le démontrer avec certitude, cela justifiait l’ajout d’un encadré pour aviser les prescripteurs de respecter rigoureusement le schéma de titration recommandé de faible dose initiale et d’ajustement lent et de ne pas dépasser les limites recommandées.

Parmi les incertitudes notables, mentionnons le nombre limité de participants âgés dans les études (N = 48), l’utilisation de Xcopri chez les femmes enceintes ou allaitantes, les participants ayant une déficience hépatique et ceux ayant une maladie rénale terminale ou sous dialyse. Ces groupes ont tous été mentionnés dans la MP approuvée.

Après examen, le Plan de gestion des risques (PGR) a été jugé acceptable sous réserve de quelques révisions. À titre d’activité de pharmacovigilance supplémentaire, le Registre d’exposition pendant la grossesse et l’Étude sur les résultats pendant la grossesse seront ajoutés dans le PGR canadien.

À la suite de l’examen des étiquettes fournies pour Xcopri, l’étiquetage et la MP définitifs ont été jugés acceptables.

L’information sur la chimie et la fabrication présentée pour Xcopri a montré que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon uniforme et conformément aux spécifications approuvées.

Selon les données dont dispose actuellement Santé Canada, les avantages du traitement au Xcopri chez les adultes atteints d’épilepsie l’emportent sur les risques associés à l’utilisation de ce produit. Par conséquent, l’évaluation des bienfaits, des méfaits et de l’incertitude (BMI) pour l’utilisation de Xcopri dans la prise en charge des crises partielles chez les patients adultes atteints d’épilepsie est positive et favorable.

Pour plus de détails sur Xcopri, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.