Sommaire de décision réglementaire portant sur Idhifa

Ce supplément à une présentation de drogue nouvelle – Confirmation (SPDN‑C) a été initialement présenté pour remplir l’engagement n^o 1 de la lettre d’engagement (LE) pour Idhifa, datée du 4 septembre 2020. Conformément à la LE, le SPDN‑C a fourni le rapport final de l’étude AG‑221‑AML‑004, une étude multicentrique ouverte randomisée de phase 3 visant à comparer l’efficacité et l’innocuité d’Idhifa par rapport aux régimes de soins conventionnels (RSC) chez les patients âgés atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) avancée présentant une mutation de l’isocitrate déshydrogénase‑2 (IDH2). L’étude de confirmation n’a pas confirmé l’avantage clinique d’Idhifa dans la population de patients indiquée et un avis de non‑conformité (ANC) a été émis. La réponse à l’ANC déposée a officiellement avisé la Direction des médicaments pharmaceutiques (DDP) de l’intention du promoteur d’annuler le numéro d’identification de médicament (DIN) et de retirer Idhifa au Canada.

Idhifa (enasidenib) est un inhibiteur oral sélectif qui est le premier et seul de la classe de l’enzyme mutante isocitrate déshydrogénase‑2 (IDH2). Idhifa a obtenu une autorisation de commercialisation de Santé Canada en vertu de la politique sur les avis de conformité avec conditions (AC‑C), principalement en fonction de l’efficacité et de l’innocuité démontrées dans la phase 1/2 de l’essai clinique à un seul groupe AG221‑C‑001 pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire (LMA R/R) présentant une mutation de l’IDH2. En raison de la conception de l’étude à un seul groupe, qui ne comportait pas de comparateur permettant de contextualiser les résultats, un essai randomisé de phase 3 (étude AG‑221‑AML‑004) a été requis comme étude de confirmation, conformément à l’engagement n^o 1 de la lettre d’engagement (LE).

Le rapport final de l’étude AG‑221‑AML‑004, une étude de phase 3 randomisée, internationale, multicentrique et ouverte visant à comparer l’efficacité et l’innocuité de l’enasidenib et des meilleurs soins de soutien (MSS) par rapport au régime de soins conventionnels (RSC) jumelé aux MSS dans la population cible de patients a été fourni pour confirmer les avantages d’Idhifa. Les options de traitement du RSC comprenaient les MSS seulement, l’azacitidine jumelée aux MSS, la cytarabine à faible dose jumelée aux MSS ou la cytarabine à dose intermédiaire jumelée aux MSS.

Le paramètre d’efficacité primaire de la survie globale (SG) n’a pas été atteint et l’avantage relatif à la survie n’a pas été démontré. Le groupe traité au moyen de l’enasidenib a observé une réduction de 14 % du risque par rapport aux sujets du groupe des RSC. Toutefois, la comparaison des deux courbes de survie n’a pas atteint le niveau de signification prédéfini fondé sur le test log‑rank (rapport de risques [RR] = 0,86; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,67, 1,10; stratifié p = 0,2288). La durée médiane de la SG était de 6,5 mois (IC à 95 % : 5,5 mois, 9,5 mois) dans le groupe traité au moyen de l’enasidenib et de 6,2 mois (IC à 95 % : 4,6 mois, 7,7 mois) dans le groupe du RSC. Une analyse post-hoc de la SG générant des hypothèses chez les patients présélectionnés pour un traitement non intensif a montré une durée médiane de la SG de 6,8 mois (IC à 95 % : 5,5 mois, 10,7 mois) dans le groupe traité au moyen d’Idhifa comparativement à 6,2 mois (IC à 95 % : 4,6 mois, 7,9 mois) dans le groupe du RSC (RR = 0,79, IC à 95 % : 0,60, 1,04; test log‑rank stratifié p = 0,0909). Même si un avantage statistiquement significatif en matière de SG n’a pas été démontré, les données examinées n’ont pas suggéré d’effet néfaste sur la SG chez les patients traités au moyen d’Idhifa. Les autres paramètres d’efficacité comprenaient le taux de réponse global (TRG), la survie sans événement (SSE), l’amélioration hématologique (AH) et l’indépendance transfusionnelle (IT) et ont habituellement démontré un avantage numérique pour le groupe traité au moyen d’Idhifa par rapport au groupe traité à l’aide du RSC. Toutefois, l’importance statistique de ces résultats n’a pas été démontré et l’ampleur des avantages n’est donc pas connue. De plus, les analyses effectuées par le Comité indépendant d’évaluation des réponses (CIEC) étaient limitées par le nombre important de patients non évaluables, en particulier dans le groupe traité à l’aide du RSC, et les analyses fondées sur l’évaluation des enquêteurs étaient sujettes à des biais en raison de la conception ouverte de l’étude. Dans l’ensemble, les résultats d’efficacité disponibles de l’étude AG‑221‑AML‑004 présentent des limites importantes et ne peuvent être considérés comme fournissant des données probantes considérables de l’efficacité clinique. Les données n’ont donc pas confirmé les données probantes prometteuses de l’efficacité d’Idhifa dans la population de patients indiquée et un profil avantages‑préjudices‑incertitudes (API) positif n’a pas été établi pour Idhifa. Un avis de non‑conformité (ANC) a été émis demandant une discussion adéquate et des données supplémentaires à l’appui de l’efficacité clinique d’Idhifa.

La réponse à l’ANC (R‑ANC) a fourni un avis par le promoteur de son intention d’annuler le numéro d’identification de drogue (DIN) pour Idhifa et de retirer le médicament du marché canadien. Le promoteur a également fourni une ébauche de communication des risques pour les professionnels de la santé (CRPS) aux fins d’examen et d’approbation par Santé Canada. La CRPS, qui cible les professionnels de la santé (PS) et les pharmacies communautaires qui dispensent actuellement Idhifa, a fait savoir que l’étude de confirmation n’a pas démontré une amélioration de la SG chez les patients traités au moyen d’Idhifa et que, même si le profil d’innocuité est demeuré inchangé, Idhifa sera retiré du marché canadien. La CRPS a également conseillé aux PS de ne pas commencer de traitement au moyen d’Idhifa chez de nouveaux patients et, comme il n’y a que sept patients au Canada qui prennent actuellement l’Idhifa, les PS ont été avisé de présenter une demande au Programme d’accès spécial (PAS) de Santé Canada pour demander Idhifa pour les patients qui poursuivront le traitement.

Compte tenu de l’annulation et du retrait prévus du DIN du médicament au Canada, aucune révision n’a été apportée à la monographie de produit et au plan de gestion des risques d’Idhifa dans la présentation actuelle.

Un avis de conformité avec conditions (AC‑C) est demeuré en vigueur jusqu’à l’annulation et au retrait d’Idhifa, et un AC‑C a été recommandé pour la disposition du présent SPDN‑C R‑ANC.