Sommaire de décision réglementaire portant sur les comprimés à croquer Quillivant ER et la suspension orale Quillivant ER

Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) a été déposée afin d’obtenir une autorisation de mise en marché pour Quillivant XR suspension orale / Quillichew ER comprimés à croquer (renommés Quillivant ER suspension orale et Quillivant ER comprimés à croquer) pour le traitement du trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité chez les enfants (âgés de 6 à 12 ans), les adolescents (âgés de 13 à 18 ans) et les adultes (âgés de plus de 18 ans). Après examen, une indication pour les deux produits Quillivant ER destinés aux enfants de 6 à 12 ans seulement a été accordée.

Le méthylphénidate est un médicament bien connu utilisé dans le traitement du trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH). Cette présentation de drogue nouvelle vise à obtenir l’approbation d’une nouvelle formulation à libération prolongée de méthylphénidate, Quillivant ER, offerte sous forme de comprimé à croquer et de suspension orale.

Un seul essai clinique pivot (étude effectuée dans une classe-laboratoire) a été soumis pour chaque formulation administrée aux enfants de 6 à 12 ans (NWP06-ADD-100 et B7491005, respectivement pour la suspension orale et le comprimé à croquer), et une seule évaluation de l’efficacité a été effectuée à la dose définitive (après ajustement dans l’essai ouvert). Les deux essais ont utilisé de légères variations de l’échelle combinée de SKAMP (Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn et Pelham) comme principal paramètre (une avec une moyenne de tous les moments d’échantillonnage évalués [étude B7491005; comprimé à croquer], l’autre avec une comparaison au moment d’échantillonnage de quatre heures seulement [étude NWP06-ADD-100; suspension orale]).

En se fondant sur les résultats des études sur les enfants, le promoteur a proposé d’étendre l’efficacité aux adolescents et aux adultes en utilisant des données pharmacocinétiques (études S09-0238 et B7491004) comparativement à Methylin (formulation à libération immédiate de référence approuvée aux États-Unis, non approuvée au Canada) et des données probantes tirées de la littérature provenant d’autres formulations de méthylphénidate approuvées. Un avis d’insuffisance a été émis le 22 septembre 2021, puisqu’il n’était pas possible à ce stade-là d’établir un profil bénéfice-risque-incertitude pour le chlorhydrate de méthylphénidate à libération prolongée (Quillivant ER) dans le traitement du TDAH (chez les enfants, les adolescents et les adultes). Les lacunes portaient sur les trois aspects clés suivants : les bonnes pratiques de fabrication (BPF) relevées par un organisme de réglementation étranger, qui ont eu une incidence sur l’intégrité des données; d’après les résultats de deux études menées sur des sujets sains (études S09-0238 et B7491004), les données pharmacocinétiques comparatives entre Quillivant ER et Methylin n’ont pas été jugées suffisantes pour appuyer l’efficacité, et des données probantes limitées ont été fournies pour appuyer la comparaison pharmacocinétique et la proportionnalité de la dose des produits Quillivant ER entre les enfants, les adolescents et les adultes qui présentent un TDAH.

Le promoteur a répondu à l’avis d’insuffisance (AI/R) le 21 décembre 2021, en soulignant que la biodisponibilité comparative et la proportionnalité de la dose, ainsi que l’application de modèles exposition-réponse pour l’innocuité et l’efficacité, étaient suffisantes pour établir l’efficacité des produits Quillivant ER chez les enfants, les adolescents et les adultes qui présentent un TDAH. Après examen et consultation interne avec la Division de l’évaluation biopharmaceutique, il a été décidé qu’en raison des profils pharmacocinétiques considérablement différents entre les produits à libération prolongée proposés administrés une fois par jour et les produits à libération immédiate administrés deux fois par jour, les résultats des études 09-0238 et B7491004 ne pouvaient pas être utilisés pour appuyer l’efficacité des comprimés de suspension orale Quillivant ER et des comprimés à croquer Quillivant ER. Par conséquent, les examens de la documentation appuyant l’efficacité des produits Quillivant ER au moyen d’un lien pharmacocinétique indirect avec le Methylin approuvé aux États-Unis et, par la suite, avec le Ritalin approuvé au Canada, n’ont pas été jugés acceptables, étant donné les problèmes susmentionnés concernant les profils pharmacocinétiques différents. Par conséquent, l’efficacité des produits Quillivant ER reposait sur l’essai pivot unique soumis pour chacune des formulations (NWP06-ADD-100 et B7491005, respectivement pour la suspension orale et le comprimé à croquer, chez les enfants de 6 à 12 ans). Le promoteur a fourni des réponses adéquates aux préoccupations concernant les analyses des sous-groupes d’âge et la conception de l’essai.

Le profil d’innocuité de l’ensemble des programmes de développement clinique des deux produits Quillivant ER était conforme aux profils d’innocuité bien établis des produits à base de méthylphénidate approuvés au Canada. Selon les données probantes sur l’efficacité qui se limitent aux enfants, une indication restreinte pour les produits Quillivant ER destinés aux enfants de 6 à 12 ans a été accordée, et la monographie du produit a été mise à jour en conséquence et approuvée.

Les examens de la chimie et de la fabrication ont d’abord conclu que les évaluations des risques d’impuretés de la nitrosamine n’étaient pas satisfaisantes, car un risque de formation de N-nitroso-méthylphénidate a été relevé, et des essais de confirmation étaient nécessaires. Par conséquent, un avis de non-conformité a été émis le 16 décembre 2022. Les renseignements supplémentaires demandés et fournis dans la réponse à l’avis de non-conformité déposé le 9 mars 2023 ont mené à la conclusion que le risque de formation de nitrosamine pour les deux produits médicamenteux était faible.

Dans l’ensemble, le profil bénéfice-risque-incertitude est favorable pour les comprimés à croquer Quillivant ER et la suspension orale Quillivant ER pour l’indication recommandée. Un avis de conformité a été émis.

Pour plus de détails sur Quillivant ER comprimés à croquer ou Quillivant ER suspension orale, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.