Sommaire de décision réglementaire portant sur Rinvoq

Ce supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) a été déposé afin d’obtenir une autorisation de commercialisation pour une nouvelle indication de Rinvoq pour le traitement de patients adultes atteints de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active qui ont soit une intolérance, soit une réponse inadéquate ou une dépendance démontrée aux corticostéroïdes, soit une intolérance, une réponse inadéquate ou une perte de réponse aux immunomodulateurs ou à au moins un des traitements biologiques (c’est‑à‑dire, des antagonistes du facteur de nécrose tumorale alpha [FNTα], un anti‑inflammatoire sélectif de l’intestin, des inhibiteurs de l’interleukine 12/23).

Après examen, on a approuvé une indication pour le traitement de patients adultes atteints d’une maladie de Crohn modérément à sévèrement active qui ont démontré un échec antérieur au traitement, c’est‑à‑dire, une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à au moins un traitement conventionnel ou biologique.

Ce supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) a été déposé afin d’obtenir une autorisation de commercialisation pour une nouvelle indication de Rinvoq (comprimés d’upadacitinib à libération prolongée) pour le traitement de patients adultes atteints de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active qui ont soit une intolérance, soit une réponse inadéquate ou une dépendance démontrée aux corticostéroïdes, soit une intolérance, une réponse inadéquate ou une perte de réponse aux immunomodulateurs ou à au moins un des traitements biologiques (c’est‑à‑dire, des antagonistes du facteur de nécrose tumorale alpha [FNTα], un anti‑inflammatoire sélectif de l’intestin, des inhibiteurs de l’interleukine 12/23). De plus, à l’appui de cette nouvelle indication, le SPDN propose une nouvelle forme posologique ayant une concentration de 45 mg.

L’indication proposée a été appuyée par les résultats de deux études d’induction pivots de phase 3 réplicatives (étude M14‑431, partie 1 [P1] et étude M14‑433 P1) et d’une étude d’entretien pivot de phase 3 (étude M14‑430). De plus, on a effectué une étude de phase 2 d’induction et de maintien à doses variables et contrôlée par placebo (étude M13‑740).

On a effectué les deux études pivots d’induction chez 1 021 patients âgés de 18 à 75 ans atteints d’une maladie de Crohn modérément à sévèrement active qui ont démontré un échec antérieur au traitement (c’est‑à‑dire, une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à au moins un traitement conventionnel ou biologique). La P1 des études M14‑431 et M14‑433 comprenaient respectivement 495 et 526 patients qui ont été répartis selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit une dose de 45 mg chaque jour (QD) de Rinvoq, soit un placebo pendant 12 semaines. Les paramètres co‑primaires étaient l’induction de la rémission clinique à la 12^e semaine et l’induction de la réponse endoscopique à la 12^e semaine. La rémission clinique a été définie comme étant les résultats déclarés par le patient pour la fréquence des selles molles et le score quotidien de douleur abdominale. La réponse endoscopique a été définie comme étant une réduction de 50 % de la maladie de Crohn à l’entéroscopie simple par rapport au niveau de référence. Les paramètres secondaires contrôlés par multiplicité comprenaient la rémission clinique selon le Crohn’s Disease Activity Index (CDAI), la rémission endoscopique, la fatigue et les évaluations de la qualité de vie. De plus, on a également évalué la proportion de participants qui ont une rémission clinique sans stéroïdes. Les paramètres co‑primaires des deux études d’induction ont été atteints. Parmi les patients ayant reçu 45 mg QD de Rinvoq, 39,8 % et 50,8 % de ces derniers ont obtenu une rémission clinique en fonction des résultats déclarés par le patient et par 14 % et 22,2 % des patients ayant reçu un placebo dans chaque étude d’induction respective. Parmi les patients ayant reçu 45 mg QD de Rinvoq, 34,6 % et 33,0 % de ces derniers ont obtenu une réponse endoscopique et par 3,4 % et 13 % des patients ayant reçu un placebo dans chaque étude d’induction respective. Les différences comparées au placebo étaient statistiquement importantes (p < 0,001) et cliniquement significatives. Les résultats des analyses de sous‑groupe, y compris les patients ayant ou non reçu un traitement biologique antérieur, étaient conformes aux résultats globaux, à l’exception du sous‑groupe de patients atteints d’une maladie iléale seulement au niveau de référence dans lequel on n’a pas été en mesure d’établir l’efficacité. De plus, la dose de 45 mg de Rinvoq était statistiquement supérieure au placebo de manière importante pour la majorité des paramètres secondaires contrôlés par multiplicité.

L’analyse d’efficacité primaire pour l’étude d’entretien a été effectuée chez les 502 premiers participants des groupes traités au moyen de 45 mg de Rinvoq dans les études d’induction qui avaient obtenu une réponse clinique à la 12^e semaine, définie comme étant une diminution de ≥ 30 % de la fréquence des selles molles ou liquides et une diminution de ≥ 30 % du score moyen quotidien de douleur abdominale. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1:1 pour recevoir chaque jour 15 mg de Rinvoq, 30 mg de Rinvoq ou un placebo conformément au protocole pendant le traitement de 52 semaines. Les paramètres co‑primaires d’efficacité étaient la rémission clinique et la réponse endoscopique à la 52^e semaine, au moyen des mêmes critères de définition que dans les études d’induction. En plus des paramètres secondaires contrôlés par multiplicité étudiés dans les essais d’induction, deux paramètres secondaires contrôlés par multiplicité importants étaient le maintien de la rémission clinique et de la rémission clinique sans corticostéroïde. On a atteint les paramètres co‑primaires puisque la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique et une réponse endoscopique à la 52^e semaine était beaucoup plus élevée statistiquement chez les patients traités au moyen de 15 mg de Rinvoq et de 30 mg de Rinvoq comparativement au contrôle par placebo. Il y a 35,5 %, 46,4 % et 14,4 % des patients qui ont obtenu une rémission clinique par réponses déclarées par les patients dans le groupe traité au moyen de 15 mg de Rinvoq , de 30 mg Rinvoq et d’un placebo, respectivement. Il y a 27,6 %, 40,1 % et 7,3 % des patients qui ont obtenu une réponse endoscopique dans le groupe traité au moyen de 15 mg de Rinvoq , de 30 mg Rinvoq et d’un placebo, respectivement. Les taux de rémission clinique et de réponse endoscopique étaient numériquement plus élevés chez les patients traités au moyen de la dose de 30 mg de Rinvoq comparativement à ceux traités à l’aide de la dose de 15 mg et ne dépendaient pas de l’échec du traitement biologique antérieur. Les doses de 30 mg et de 15 mg de Rinvoq étaient statistiquement supérieures au placebo pour la majorité des paramètres secondaires contrôlés par multiplicité et la dose de 30 mg de Rinvoq était numériquement supérieure à la dose de 15 mg de Rinvoq . Fait important, le taux de rémission clinique (par CDAI) à la 52^e semaine, chez les patients ayant une rémission clinique (par CDAI) à la semaine 0, était plus élevé chez les participants traités au moyen de 30 mg de Rinvoq (65,2 %) et de 15 mg d’upadacitinib (49,5 %) comparativement au placebo (21,2 %). De plus, l’utilisation sans stéroïdes au moins 90 jours avant la 52^e semaine et la rémission clinique par CDAI chez les participants prenant des corticostéroïdes au niveau de référence était plus élevée chez les patients traités à l’aide de 30 mg d’upadacitinib (39,7 %) et de 15 mg d’upadacitinib (39,7 %) comparativement au placebo (4,9 %).

L’innocuité des doses de 15 mg et de 30 mg de Rinvoq a été caractérisée dans d’autres indications approuvées. Les données sur l’innocuité de la dose de 45 mg sont plus limitées puisqu’elles n’ont été évaluées auparavant que dans le cadre d’études cliniques sur la colite ulcéreuse. Au cours de la phase 3 du programme d’élaboration clinique pour 833 patients atteints de la maladie de Crohn ont reçu au moins une dose de 45 mg de Rinvoq . De ce nombre, 744 patients ont reçu au moins une dose d’induction de 45 mg de Rinvoq . Sur les 521 patients qui ont reçu soit un traitement d’entretien de 15 mg de Rinvoq ou de 30 mg de Rinvoq , 52,5 % et 77,3 % ont reçu un traitement d’entretien au moyen de Rinvoq pendant au moins 52 semaines. Les réactions indésirables les plus souvent signalées (> 2 % des patients) au moyen d’une dose d’induction de 45 mg de Rinvoq étaient l’infection des voies respiratoires supérieures (12,9 %), l’anémie (7,4 %), l’acné (6,2 %), la pyrexie (4,2 %), l’augmentation de la créatine phosphokinase (3,0 %), l’herpès simplex (2,7 %) l’herpès zoster (2,2 %) et la neutropénie (2,1 %). Pour la dose d’entretien de 15 mg ou 30 mg d’upadacitinib, les réactions indésirables les plus souvent signalées étaient l’infection des voies respiratoires supérieures (14,9 %), la pyrexie (8,7 %), les maux de tête (6,6 %), l’herpès zoster (6,1 %), l’acné (5,2 %), l’augmentation de la créatine phospokinase sanguine (4,1 %), la fatigue (3,9 %), la pneumonie (4,1 %), l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (3,9 %), la bronchite (3,9 %), l’augmentation de l’alanine aminotransférase (3,5 %) et la neutropénie (2,2 %). Les réactions indésirables les plus fréquentes signalées étaient les infections graves (le plus souvent les abcès anaux). On a cerné et évalué des événements indésirables présentant un intérêt particulier pour Rinvoq en fonction des préoccupations d’innocuité signalées pour d’autres produits inhibiteurs de Janus kinase (JAK), ainsi que des données provenant d’études précliniques et cliniques. Les événements indésirables présentant un intérêt particulier étaient les infections graves, les infections opportunistes, la tuberculose, l’herpès zoster, les perforations gastro‑intestinales importantes, l’anémie, la neutropénie, la lymphopénie, l’élévation de la créatinine phosphokinase (CPK), les troubles hépatiques, le dysfonctionnement rénal et les tumeurs malignes. Des événements indésirables d’intérêt particulier se sont produits dans le cadre du programme d’essais cliniques. Il y a eu un décès dans le programme d’élaboration clinique, mais il s’est produit quatre mois après la dernière administration d’une dose de 45 mg d’upadacitinib, mais il n’a pas été considéré comme étant lié au médicament à l’étude. Dans l’ensemble, le profil d’innocuité observé chez les patients atteints de la maladie de Crohn était conforme aux profils d’innocuité d’autres indications.

Dans l’ensemble, le schéma posologique proposé de 45 mg de Rinvoq pendant 12 semaines pour le traitement par induction, suivi d’un traitement d’entretien au moyen de 15 mg est approprié. Pour certains patients, comme ceux qui ont un fardeau de la maladie élevé, une dose d’entretien de 30 mg de Rinvoq une fois par jour est appropriée en raison de préoccupations en matière d’innocuité liées à l’utilisation de Rinvoq et d’autres inhibiteurs de JAK. Il est recommandé d’utiliser la dose efficace la plus faible nécessaire pour maintenir la réponse. Pour les patients de ≥ 65 ans, la seule dose d’entretien recommandée est de 15 mg une fois par jour. On recommande une indication pour le traitement de patients adultes atteints d’une maladie de Crohn modérément à sévèrement active qui ont démontré un échec antérieur au traitement, c’est‑à‑dire, une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à au moins un traitement conventionnel ou biologique.

Les avantages prévus de Rinvoq devraient surpasser ses risques dans les conditions d’utilisation recommandées actuellement dans la monographie de produit de Rinvoq . Du point de vue clinique, on recommande un avis de conformité pour cette présentation.

Pour plus de détails sur Rinvoq , veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.