Sommaire de décision réglementaire portant sur Winlevi

La présentation de drogue nouvelle (PDN) a été déposée pour demander l’autorisation de mise en marché de Winlevi (crème de clascotérone à 1 %) pour le traitement topique de l’acné vulgaire chez les patients âgés de 12 ans et plus.

La décision réglementaire canadienne portant sur l’examen de Winlevi est fondée sur une évaluation critique du dossier soumise à Santé Canada. Les principales sources de données probantes qui appuient l’efficacité clinique et l’innocuité de Winlevi sont deux études de phase III de conception presque similaire menées auprès de participants atteints d’acné vulgaire modérée à sévère. L’examen effectué à l’étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a servi de référence supplémentaire.

L’acné vulgaire touche plus de cinq millions de Canadiens, principalement les personnes âgées de 12 à 24 ans. Selon les lignes directrices actuelles pour le traitement de l’acné, il est recommandé de recourir aux traitements topiques et systémiques approuvés et reconnus comme efficaces. Les nouveaux traitements et nouvelles approches contre l’acné ne sont toutefois pas à négliger.

Winlevi (clascotérone) est un anti-androgène topique qui agit localement. L’efficacité et l’innocuité de Winlevi pour le traitement de l’acné ont principalement été évaluées dans deux essais pivot de phase III contrôlés et randomisés (ECR) : CB-03-01/25 et CB-03-01/26. L’efficacité a aussi été évaluée dans une étude de suivi ouverte (CB-03-01/27), qui comprenait un traitement supplémentaire de neuf mois sur le visage et lorsqu’indiqué, sur le tronc. Les études de phase I et II (surtout 171-7151-202 et CB-03-01/28) ont été jugées favorables.

Les études de phase III, qui évaluaient l’efficacité et l’innocuité de Winlevi, étaient presque similaires : multicentriques, randomisées (répartition aléatoire dissimulée), à double insu, contrôlées par excipient, menées en parallèle, d’une durée de 12 semaines et qui comparaient le traitement topique Winlevi 1 % et l’excipient, tous deux appliqués sur le visage deux fois par jour (bid). Ces études ont été menées auprès de 1 440 participants âgés de neuf ans et plus présentant une acné modérée à sévère (ceux présentant une acné nodulaire ont été exclus), parmi lesquels 1 421 étaient âgés de 12 ans et plus : 62 % étaient des femmes, 91 % étaient blancs et 55 % étaient âgés de 18 ans et plus (étendue : 12 à 58 ans).

Dans ces études pivots, trois paramètres co-principaux étaient évalués et testés de façon hiérarchique, suivis des évaluations hiérarchiques de quatre paramètres secondaires. Les trois paramètres d’efficacité co-principaux étaient, dans l’ordre, la proportion de patients de chaque groupe de traitement ayant « le succès de traitement » selon le score d’évaluation globale du chercheur (EGC) (défini comme une réduction d’au moins 2 points de la cote de l’EGC par rapport à la référence et une cote de l’EGC final de 0 [clair] ou 1 [presque clair]); la variation absolue du nombre de lésions non inflammatoires (NLNI) par rapport au départ; et la variation absolue du nombre de lésions inflammatoires (NLI) par rapport au départ.

L’ensemble des paramètres d’efficacité principaux et secondaires ont été statistiquement significatifs, tant dans les études pivots de phase III individuelles que dans l’analyse groupée. Parmi les 1421 participants âgés de 12 ans et plus, les proportions ajustées de participants qui ont obtenu un succès de traitement selon l’EGC étaient de 19,8 % pour ceux traités avec Winlevi et 7,8 % pour ceux traités avec l’excipient (rapport de cotes de 2,9, p< 0,0001). En comparaison au départ, soit un nombre moyen de 62 lésions non inflammatoires, la différence moyenne du NLNI dans l’analyse groupée était de -7,9 (-19,8 pour Winlevi contre -11,9 pour l’excipient). Comparativement au départ, soit un nombre moyen de 42 lésions inflammatoires, la différence moyenne du NLI dans l’analyse groupée était de -5,7 (-19,7 pour Winlevi contre -13,9 pour l’excipient).

Comme les études pivots de phase III comptaient seulement 19 participants âgés de 9 à 11 ans, l’effet observé demeure incertain pour cette tranche d’âge. Dans deux études de phase II, des cas asymptomatiques (bénins sur le plan biochimique) de suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) ont été observés chez 5 % des adultes (18 ans et plus), 9 % des adolescents (12 à 18 ans) et 9 % des autres enfants (9 à 11 ans), après deux semaines de traitement avec la dose maximale. De plus, chez 33 % des enfants (ceux âgés de 9 à 11 ans), une hyperkaliémie a été observée après le traitement, soit des taux plasmatiques de potassium plus élevés que la normale. Dans l’ensemble, les données des études de phase II suggèrent que les patients pédiatriques peuvent être plus sensibles à la toxicité systémique que les adultes lorsqu’ils sont traités avec Winlevi. Par conséquent, il est recommandé de restreindre l’indication aux patients âgés de 12 ans et plus.

L’analyse d’innocuité primaire des deux études de phase III portait sur un total de 1440 participants (722 traités avec Winlevi; 718 traités avec l’excipient), dont 1 421 étaient âgés de 12 ans et plus. Dans les études de phase III, comparativement aux participants ayant reçu l’excipient, les participants traités par Winlevi ont signalé un nombre inférieur d’événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT) et d’EIT ayant entraîné une modification de la dose ou l’arrêt du traitement. Aucun EIT grave lié à Winlevi n’a été signalé. Dans l’étude de suivi à long terme (CB-03-01/27) de Winlevi, 7 EIT graves ont été signalés chez 6 participants, mais aucun n’a été jugé comme étant lié à Winlevi.

Chez les participants âgés de 12 ans et plus, les manifestations cutanées locales – nouvelles ou aggravées - étaient courantes. Elles étaient définies selon les 8 types de nouveaux effets indésirables observés sur la peau par le chercheur. Il s’agissait d’érythème (12,2 %), d’écaillage/sécheresse (10,5 %), de prurit (7,7 %), de picotement/brûlure (4,2 %), d’œdème (3,6 %) et de stries rubrae (2,5 %). Ces manifestations ont toutefois été jugées comme bénignes ou des traces.

La suppression de l’axe HHS a été identifiée comme un risque dans les études à dose maximale. Ce risque a été atténué par l’étiquetage qui limite la dose et précise la surface indiquée pour l’application topique.

Sun Pharmaceutical Industries Limited a présenté un plan de gestion des risques (PGR) à Santé Canada pour Winlevi (clascotérone). Après examen, le PGR a été jugé acceptable. Le PGR est conçu pour décrire les problèmes de sécurité connus et potentiels, pour présenter le plan de surveillance et, au besoin, pour décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire au minimum les risques associés au produit.

Tout compte fait, les données probantes sont substantielles pour démontrer l’efficacité de Winlevi pour réduire la sévérité de l’acné. Sur la base des renseignements examinés, Winlevi présente un profil d’innocuité acceptable et gérable en tenant compte de la population visée. En fonction du profil avantages-risques-incertitudes du produit, l’autorisation de Winlevi est recommandée.

Pour plus de détails sur Winlevi, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.