Sommaire de décision réglementaire portant sur Mekinist

Deux suppléments à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) distincts pour Mekinist (tramétinib) et Tafinlar (mésylate de dabrafénib) ont été déposés auprès de Santé Canada pour appuyer l’utilisation de Mekinist en association avec Tafinlar pour deux nouvelles indications : (1) le traitement des enfants de 1 an et plus atteints d’un gliome de faible degré de malignité (GFDM) exprimant la mutation BRAF V600E , et ayant besoin d’un traitement à action générale, et (2) le traitement des enfants de 1 an et plus atteints d’un gliome de degré élevé de malignité (GDEM) exprimant la mutation BRAF V600E , et ayant déjà reçu au moins une radiothérapie et/ou une chimiothérapie. Les deux indications sont appuyées par un essai clinique pivot de phase II (CDRB436G2201; désignée étude G2201).

Ces présentations ont été déposées et acceptées aux fins d’examen conformément à la Politique sur l’évaluation prioritaire. Le promoteur a consenti à l’échange de renseignements entre Santé Canada et les organismes d’évaluation des technologies de la santé dans le cadre d’une voie d’examen harmonisée.

L’efficacité et l’innocuité cliniques pour les indications proposées sont principalement étayées par une étude mondiale ouverte de phase II à deux cohortes (l’étude G2201), qui a évalué le dabrafénib administré en association avec le tramétinib (D+Ttargeted therap) chez des enfants et adolescents atteints d’un GFDM ou d’un GDEM exprimant une mutation BRAF V600E .

Le groupe GFDM était une cohorte ouverte de 110 patients âgés de 1 à 17 ans atteints d’un GFDM exprimant la mutation BRAF V600E et qui avaient besoin d’un traitement à action générale. Les patients ont été répartis au hasard selon un rapport 2:1 pour recevoir le traitement ciblé D+T (n = 73) ou la chimiothérapie carboplatine en association avec la vincristine (C+V; n = 37). En cas de progression de la maladie, les participants du groupe C+V pouvaient passer au groupe D+T.

Le groupe GDEM était une cohorte ouverte à un seul groupe comptant 41 patients âgés de 2 à 17 ans atteints d’un GDEM exprimant la mutation BRAF V600E et dont le gliome était récidivant ou réfractaire ou n’avait pas répondu au traitement de première intention.

Dans les deux cohortes, les doses de D+T ont été établies en fonction de l’âge et du poids. Le dabrafénib était administré par voie orale deux fois par jour et le tramétinib était administré par voie orale une fois par jour, jusqu’à la progression de la maladie, la perte de bénéfices cliniques ou l’apparition d’effets toxiques inacceptables. Les critères RANO ont été utilisés pour évaluer la réponse tumorale.

L’efficacité du traitement pour le GFDM a été démontrée par une amélioration statistiquement significative pour le paramètre principal et les premiers paramètres secondaires d’évaluation du taux de réponse objective (TRO; la somme des réponses complètes [RC] et partielles [RP]) et de survie sans progression (SSP), obtenue respectivement pour le groupe D+T par rapport au groupe C+V. Le TRO obtenu était de 46,6 % pour le groupe D+T (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 34,8, 58,6) et de 10,8 % pour le groupe C+V (IC à 95 % : 3,0, 25,4), selon l’évaluation réalisée par un comité d’examen indépendant (CEI), avec un risque relatif approché de 7,19 (IC à 95 % : 2,3, 22,4) et une valeur de p unilatérale < 0,001. L’analyse de la SSP, aussi réalisée par le CEI, a révélé une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès d’environ 69 % pour le groupe D+T (rapport des risques instantanés [RRI] : 0,31; IC à 95 % : 0,17, 0,55; p < 0,001). La médiane de la SSP était de 20,1 mois pour le groupe D+T et de 7,4 mois pour le groupe C+V. Pour les 9 patients qui ont changé de groupe et reçu le traitement D+T, le TRO était de 33,3 % (IC à 95 % : 7,5, 70,1).

L’efficacité du traitement pour le GFDM a été démontrée avec un TRO évalué par le CEI de 56,1 % (IC à 95 % : 39,7, 71,5). L’étude a atteint le seuil prédéterminé pour un résultat positif, qui exigeait que la limite inférieure de l’intervalle de confiance à 95 % dépasse 20 %. Les réponses détectées semblaient durables, avec une durée médiane de réponse de 22,2 mois (IC à 95 % : 7,6 mois, pas évaluable). Le TRO était cliniquement significatif, étant donné que les patients atteints d’un GHG ont historiquement un pronostic défavorable, avec des taux de réponse de 5 % à 12 % dans les populations atteintes d’un GHG récidivant ou réfractaire, peu importe le profil moléculaire. Les critères d’évaluation de temps à événement (la SSP et la survie globale [SG]) n’ont pu être évalués de façon fiable comme il n’y avait qu’un seul groupe pour représenter cette population de patients.

Le profil d’effets indésirables (EI) des patients pédiatriques atteints d’un GFDM ou d’un GFDM et qui recevaient le traitement D+T était généralement comparable au profil établi antérieurement pour les patients adultes atteints d’un mélanome et d’un cancer du poumon non à petites cellules qui recevaient le traitement d’association. La majorité des EIs de tous grades rapportés chez au moins 10 % des patients de l’essai pivot G2201 étaient aussi fréquemment rapportés dans des études antérieures portant sur le traitement D+T.

Les risques importants liés à l’innocuité chez la population pédiatrique étaient comparables à ceux identifiés par le passé chez la population adulte, notamment la pyrexie, les états fébriles non infectieux graves, le dysfonctionnement ventriculaire gauche, la thromboembolie veineuse, l’hypertension, les hémorragies, l’hépatoxicité et les toxicités oculaires et cutanées. Un nouveau signal lié à l’innocuité a été identifié chez les patients pédiatriques, soit l’accélération de la prise de poids, ce qui n’avait pas été observé auparavant. Étant donné la durée limitée de suivi dans l’étude, les répercussions à long terme sur la croissance demeurent incertaines, de même que les risques à long terme d’apparition de nouvelles tumeurs primaires, de cardiomyopathies et de toxicités oculaires.

Chez la population pédiatrique, les posologies recommandées pour les formulations liquides et solides de Tafinlar et Mekinist ont été adéquatement étayées.

Le titulaire de l’autorisation de mise en marché (TAMM) a soumis des plans de gestion des risques (PGR) pour Tafinlar et Mekinist. Après examen, les deux PGRs ont été jugés acceptables, avec des révisions mineures. Pour Tafinlar, on a demandé au TAMM de mettre en place une liste de vérification spécifiquement dédiée au suivi des effets indésirables liés aux risques potentiellement importants « d’innocuité chez les patients de moins de 18 ans (incluant les effets indésirables potentiels sur les développements squelettique et sexuel) », afin de mieux caractériser et/ou d’étroitement surveiller les effets potentiels du médicament chez cette population vulnérable et de les informer, au besoin, sur des stratégies d’atténuation des risques. Pour Tafinlar et Mekinist, on a demandé au TAMM de soumettre des rapports périodiques d’évaluation des avantages et des risques (RPEAR) ou des rapports périodiques de pharmacovigilance (RPPV) après deux et quatre ans de commercialisation au Canada, à titre d’activité de pharmacovigilance courante permettant une surveillance continue de l’innocuité. Enfin, les données provisoires ou finales d’innocuité provenant d’études en cours, planifiées ou d’études post-commercialisation devraient être soumises dès qu’elles sont disponibles. La monographie de produit est le principal outil d’atténuation des risques pour les deux produits pharmaceutiques.

Le matériel d’étiquetage examiné pour cette présentation a été jugé acceptable.

Dans l’ensemble, les résultats d’efficacité et d’innocuité appuient l’utilisation du dabrafénib en association avec le tramétinib pour le traitement d’enfants âgés de 1 à 17 ans qui sont atteints d’un GFDM exprimant la mutation BRAF V600E , et qui ont besoin d’un traitement à action générale, ainsi que pour les enfants qui sont atteints d’un GDEM exprimant la mutation BRAF V600E, et qui ont reçu au moins un traitement antérieur de radiothérapie et/ou de chimiothérapie. Par conséquent, Tafinlar en association avec Mekinist est considéré comme ayant un profil avantages-risques positif dans les conditions d’utilisation proposées.