Sommaire de décision réglementaire portant sur Levodexa

La présentation de drogue nouvelle (PDN) a initialement été déposée en vue de demander l’autorisation de commercialisation pour Levodexa (solution ophtalmique de dexaméthasone et de lévofloxacine) dans la prévention et le traitement de l’inflammation et dans la prévention de l’infection associée à la chirurgie de la cataracte chez les adultes. Les données cliniques étayant l’indication proposée proviennent d’un essai clinique pivot de phase III de non-infériorité (NI), avec comparateur actif réalisé en 2018 et une étude pharmacocinétique complémentaire menée en 2018. Les données non cliniques à l’appui de l’innocuité et de l’efficacité consistaient en cinq études et de nombreuses références documentaires, en plus de références sur deux produits approuvés au Canada, l’un contenant de la lévofloxacine (des comprimés d’ACT Levofloxacin) et l’autre de la dexaméthasone (Maxidex, un onguent ophtalmique de dexaméthasone, USP).

Santé Canada considère que le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Levodexa (solution ophtalmique de dexaméthasone et de lévofloxacine) est acceptable pour la prévention et le traitement de l’inflammation et pour la prévention de l’infection associée à la chirurgie de la cataracte chez les adultes, d’après l’examen de toutes les données soumises.

Les données cliniques étayant l’indication proposée proviennent d’un essai clinique pivot de phase III de non-infériorité (NI), avec comparateur actif et d’une étude pharmacocinétique complémentaire.

L’innocuité et l’efficacité cliniques de Levodexa ont été examinées dans une étude pivot internationale de phase III, multicentrique, à répartition aléatoire, à l’insu du chercheur et à groupes parallèles qui évaluait la NI d’un traitement test (7 jours de Levodexa + 7 jours de Maxidex, en gouttes ophtalmiques de dexaméthasone 0,1 %, à la suite d’une chirurgie de la cataracte) en comparaison avec celle d’un traitement standard (14 jours de Tobradex, tobramycine 0,3 % /dexaméthasone 0,1 % à la suite d’une chirurgie de la cataracte). Une marge de NI de 10 % a été fixée. Le paramètre principal d’évaluation, soit la proportion de patients ne présentant aucun signe d’inflammation de la chambre antérieure, ainsi que les autres paramètres, étaient appropriés pour l’étude. L’adhésion générale au traitement était élevée. Une différence de 0,28 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % [-2,75 %; 3,31 %]) a été observée entre les groupes test et de référence pour les proportions de patients ne présentant aucun signe d’inflammation de la chambre antérieure. En général, tous les groupes de traitement ont obtenu des profils d’innocuité acceptables.

L’étude pharmacocinétique complémentaire, nommée iPERME, a évalué la pénétration de la lévofloxacine et du phosphate sodique de dexaméthasone dans l’humeur aqueuse (HA) après l’administration oculaire topique des deux ingrédients actifs associés, en comparaison avec l’administration simple de ces mêmes ingrédients. Cette étude a adéquatement démontré qu’il n’y avait aucune différence dans la concentration de lévofloxacine et aucune différence clinique significative dans la concentration de dexaméthasone dans l’HA, entre les groupes ayant reçu les ingrédients seuls et ceux les ayant reçus de façon associée.

L’évaluation de l’innocuité et de l’efficacité cliniques n’a pu être complétée durant l’examen initial en raison de plusieurs lacunes, notamment une justification clinique et statistique insuffisante pour la sélection d’une marge NI de 10 % dans l’étude pivot, des données inadéquates pour l’affirmation selon laquelle l’absorption systémique de la lévofloxacine était négligeable après l’absorption oculaire, et une évaluation des risques incomplète en regard d’une potentielle contamination par les impuretés de nitrosamine. Un avis d’insuffisance (ADI) a été émis en septembre 2022 en raison de ces lacunes. Dans la réponse à l’ADI, le promoteur a remédié à toutes les lacunes en fournissant des justifications adéquates et des données bien étayées.

Les données non cliniques à l’appui de l’innocuité et de l’efficacité répondent aux exigences réglementaires pertinentes, étayent l’indication proposée et démontrent un profil d’innocuité acceptable.

Quant à l’innocuité postcommercialisation, les risques associés aux ingrédients actifs, la dexaméthasone et la lévofloxacine, sont bien connus et communiqués dans la monographie de produit canadienne (MP) de Levodexa. Au cours de l’examen, un risque de décollement de la rétine a été noté pour l’utilisation des fluoroquinolones par voie générale. Levodexa est administré par voie ophtalmique et n’obtiendrait probablement pas la même exposition systémique que la lévofloxacine administrée par voie orale. Toutefois, le lieu d’administration de Levodexa est dans les yeux. Les patients qui utilisent ce produit peuvent présenter des symptômes qui s’apparentent à un décollement de la rétine (p. ex., une vision floue) lorsqu’ils se remettent d’une chirurgie de la cataracte. Dans le groupe de traitement de l’essai pivot, un patient a vécu un décollement de la rétine et ce symptôme n’a pas été considéré comme lié au traitement. Dans la MP approuvée pour Levodexa, le décollement de la rétine est répertorié comme une réaction indésirable peu commune de l’essai clinique.

Dans l’ensemble, les avantages prévus de Levodexa (solution ophtalmique de dexaméthasone et de lévofloxacine) devraient l’emporter sur ses risques lorsqu’il est administré dans les conditions d’utilisation recommandées dans la MP de Levodexa à l’heure actuelle.Pour plus de détails sur Levodexa, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.