Sommaire de décision réglementaire portant sur Litfulo

Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) pour une nouvelle substance active (NSA) a été déposée pour obtenir l’autorisation de mise sur le marché de Litfulo (capsules de tosylate de ritlécitinib) pour le traitement de tous les types d’alopécie areata (y compris l’alopécie totalis et l’alopécie universalis) chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus en vue de stimuler la repousse des cheveux, y compris sur le cuir chevelu, des sourcils et des cils chez les patients qui sont candidats à un traitement systémique. Après examen, on a approuvé une indication pour le traitement des adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d’alopécie areata sévère.

L’indication proposée a été appuyée par les résultats d’une étude pivot de phase 2b/3 multicentrique, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, à groupes parallèles et à doses variables (l’étude B7981015) effectuée chez des adultes et des adolescents âgés de 12 ans ou plus atteints d’alopécie areata (AA). L’étude a été effectuée dans le monde entier, y compris dans des sites au Canada, auprès de 718 adultes et adolescents âgés de 12 ans ou plus atteints d’alopécie areata et ayant perdu au moins 50 % de leurs cheveux, y compris de patients atteints d’alopécie totalis ou d’alopécie universalis. Les participants ont été répartis aléatoirement pour recevoir l’un des schémas posologiques suivants pendant quatre semaines : 200 mg une fois par jour (QD) pendant quatre semaines, suivis de 50 mg QD, 200 mg QD pendant quatre semaines, suivis de 30 mg QD, 50 mg QD, 30 mg QD, 10 mg QD et un placebo pendant 24 semaines, suivis de 50 mg QD. La dose recommandée de Litfulo est de 50 mg QD. Par conséquent, les résultats pour cette dose sont présentés ci-dessous.

Le paramètre d’efficacité primaire étudié était une plus grande proportion de participants ayant un score SALT (Severity of Alopecia Tool [outil d’évaluation de la gravité de l’alopécie]) ≤ 20 (c’est-à-dire une perte de cheveux de 20 % ou moins) comparativement au groupe traité à l’aide d’un placebo à la 24^e semaine. Le paramètre d’efficacité primaire a été atteint : à la 24^e semaine, la proportion de répondants ayant obtenu un score SALT ≤ 20 était beaucoup plus élevée dans le groupe traité au moyen d’une dose de 50 mg de ritlécitinib comparativement au groupe traité à l’aide d’un placebo avec un niveau d’importance global () de 0,00125 (soit 23,39 % et 1,54 % pour la dose de 50 mg QD de ritlécitinib et le placebo, respectivement). L’efficacité de Litfulo a été appuyée par le principal paramètre secondaire de l’étude, qui était la proportion de répondants ayant obtenu un score SALT ≤ 10 à la 24^e semaine. On a observé l’effet thérapeutique dès la 18^e semaine. D’autres paramètres secondaires importants appuyaient les principaux résultats en matière d’efficacité.

L’examen de l’innocuité a été fondé sur des données provenant de trois études randomisées et d’une étude à long terme chez des patients atteints d’AA. Il existe peu de données à long terme pour appuyer l’utilisation chronique du ritlécitinib. Au total, il y a eu 1 011 patients qui ont été exposés au ritlécitinib pendant au moins un an. Au cours de la période contrôlée par placebo des essais cliniques sur l’alopécie areata, 668 patients au total ont été exposés au ritlécitinib, 130 ont reçu une dose de 50 mg une fois par jour pendant une période pouvant aller jusqu’à 24 semaines. Dans cette population, les événements indésirables (EI) les plus fréquents (≥ 2 % dans n’importe quel groupe de traitement) qui se sont produits plus couramment dans le groupe traité au moyen de Litfulo par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo étaient les maux de tête (dose de 50 mg QD de Litfulo : 9,2 % par rapport à 8,0 % pour le placebo), la diarrhée (9,2 % par rapport à 3,8 %), l’acné (6,2 % par rapport à 4,7 %), l’urticaire (4,6 % par rapport à 1,4 %), l’éruption cutanée (3,8 % par rapport à 0,9 %), la douleur abdominale supérieure (3,1 % par rapport à 0,9 %), la pyrexie (3,1 % par rapport à 0), la folliculite (3,1 % par rapport à 1,9 %), la dermatite atopique (2,3 % par rapport à 0,5 %) et les étourdissements (2,3 % par rapport à 1,4 %). Il y a 1,5 % des participants qui ont interrompu leur participation à l’étude ou qui ont interrompu la prise du médicament à l’étude à cause des EI; plus d’un participant a interrompu sa participation à l’étude ou la prise du médicament à l’étude de manière permanente en raison de l’urticaire (qui s’est produit chez deux participants).

Le ritlécitinib est un inhibiteur covalent et irréversible des Janus kinases 3 (JAK3) et des kinases de la famille Tec (tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma [tyrosines kinases exprimées en présence d’un carcinome hépatocellulaire]). Au cours du programme clinique, on a cerné des événements indésirables d’intérêt particulier associés aux inhibiteurs des JAK, y compris une infection grave, le zona, l’herpès simplex, des événements cardiovasculaires et thrombolytiques majeurs, des tumeurs malignes, la rhabdomyolyse et l’élévation de la créatinine phosphokinase (CPK). De plus, on a observé un nombre plus élevé d’événements neurologiques et audiologiques chez les participants traités au moyen de Litfulo comparativement à ceux traités à l’aide d’un placebo. La monographie de produit (MP) présente suffisamment d’avertissements pour atténuer ces risques.

Le profil d’innocuité chez les adolescents était habituellement similaire à celui des adultes. Toutefois, la proportion de participants gériatriques présentant des EI sévères, des EI graves et des EI entraînant des interruptions permanentes était plus élevée que chez les adultes. Par conséquent, il est recommandé de faire preuve de prudence lorsqu’on traite des personnes âgées de plus de 65 ans. On a ajouté une contre-indication pour les patients atteints d’une insuffisance hépatique grave à la MP en raison de l’augmentation des enzymes hépatiques observée dans le programme clinique et parce qu’aucune étude n’a été effectuée dans cette population. On a ajouté une contre-indication pour l’administration chez les femmes enceintes et allaitantes à la MP. On a observé des effets indésirables sur le développement embryofœtal et le développement prénatal et postnatal chez les rats et les lapins à une dose 12 fois plus puissante que la dose humaine recommandée. Comme on sait que le ritlécitinib est excrété dans le lait de rates allaitantes, il existe une possibilité de toxicité périnatale chez les femmes allaitantes.

En plus de la MP, des mesures d’atténuation des risques sont décrites dans le plan de gestion des risques (PGR) de Litfulo, qui comprendra du matériel éducatif pour les patients et les médecins (carte de patient et guide pour le professionnel de la santé) afin de mieux sensibiliser et de mieux connaître le risque d’infections graves et opportunistes, y compris le zona, les événements thromboemboliques, y compris les principaux événements cardiovasculaires, les tumeurs malignes, les événements neurologiques, les effets sur la grossesse et le fœtus et l’allaitement.

Dans l’ensemble, on s’attend, à l’heure actuelle, à ce que les avantages prévus de Litfulo l’emportent sur ses risques dans les conditions d’utilisation recommandées dans la MP de Litfulo et compte tenu des exigences post-commercialisation décrites dans le PGR.