Sommaire de décision réglementaire portant sur Myfembree

On a évalué l’efficacité et l’innocuité cliniques de Myfembree (rélugolix, estradiol, acétate de noréthindrone, 40 mg/1 mg/0,5 mg) pour la prise en charge de douleurs modérées à sévères associées à l’endométriose au cours de deux essais cliniques similaires de 24 semaines de phase 3 multinationaux, randomisés, à double insu et contrôlés par placebo (étude S1 et étude S2). À la fin des études S1 et S2 de 24 semaines, les participantes admissibles ont été inscrites à une étude de prolongation ouverte à un seul groupe de 80 semaines visant à évaluer l’innocuité (étude S3) et comportant une période de traitement totale de 104 semaines.

L’objectif principal des essais S1 et S2 était de démontrer une réduction de la dysménorrhée et de la douleur pelvienne non menstruelle (DPNM) pendant 24 semaines. On a ajouté deux coparamètres principaux : 1) la proportion de femmes (c’est‑à‑dire la réponse sur le plan de la dysménorrhée) qui ont obtenu une réduction d’au moins 2,8 points par rapport au niveau de référence sur l’échelle d’évaluation numérique (EEN) de la dysménorrhée dans le groupe traité au moyen de Myfembree par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo; 2) la proportion de femmes (c’est‑à‑dire la réponse sur le plan de douleur pelvienne non menstruelle), qui ont obtenu une réduction d’au moins 2,1 points par rapport au niveau de référence sur l’EEN de la douleur pelvienne non menstruelle (DPNM) dans le groupe traité au moyen de Myfembree par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo. Parmi les principaux paramètres secondaires, on comptait la variation par rapport au début de l’étude du score à la dimension de la douleur de l’EHP‑30 (30‑item Endometriosis Health Profile), du score à l’EEN de la dyspareunie et du recours aux opioïdes.

Dans les études S1 et S2, une proportion statistiquement plus élevée de femmes traitées au moyen de Myfembree a atteint chacune les coparamètres principaux de la définition de réponse sur le plan de la dysménorrhée et de la DPNM. Dans l’étude S1, 74,5 % des patientes du groupe traité au moyen de Myfembree répondaient à la définition de la dysménorrhée comparativement à 26,9 % des patientes du groupe traité à l’aide d’un placebo pour une différence de traitement de 47,6 % avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % (39,3 %, 56,0 %) (p < 0,0001). De même, 58,5 % des patientes du groupe traité au moyen de Myfembree respectaient la définition de réponse sur le plan de la DPNM par rapport à 39,6 % des patientes du groupe traité à l’aide d’un placebo, pour une différence de traitement de 18,9 % avec un IC à 95 % (9,5 %, 28,2 %) (p < 0,0001). Dans l’étude S2, 75,1 % des patientes du groupe traité au moyen de Myfembree répondaient à la définition de la dysménorrhée comparativement à 30,5 % des patientes du groupe traité à l’aide d’un placebo pour une différence de traitement de 44,6 % avec un IC à 95 % (35,9 %, 53,3 %) (p < 0,0001). De même, 65,9 % des patientes du groupe traité au moyen de Myfembree respectaient la définition de réponse sur le plan de la DPNM par rapport à 42,5 % des patientes du groupe traité à l’aide d’un placebo, pour une différence de traitement de 23,4 % avec un IC à 95 % (13,9 %, 32,8 %) (p < 0,0001). Les résultats des principaux paramètres secondaires d’efficacité ont appuyé les résultats des coparamètres principaux. Dans les études S1 et S2, à la 24^e semaine, les femmes traitées au moyen de Myfembree ont déclaré une amélioration statistique importante (p < 0,0001) par rapport au niveau de référence du score de la dimension de la douleur de l’EHP‑30 comparativement au placebo. Chez les femmes ayant eu des relations sexuelles au niveau de référence et pendant le traitement (68 % des femmes participantes), celles traitées au moyen de Myfembree ont connu une plus grande réduction de la dyspareunie du niveau de référence à la 24^e semaine comparativement au placebo. Dans les deux études, une plus grande proportion de femmes traitées au moyen de Myfembree n’ont pas eu recours aux opioïdes jusqu’à la fin du traitement comparativement aux femmes traitées à l’aide d’un placebo.

Dans les études S1 et S2, les réactions indésirables les plus courantes signalées chez au moins 3 % des femmes traitées au moyen de Myfembree et à une incidence plus élevée que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo comprenaient les maux de tête (33,0 % par rapport à 26,4 %), les symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur, hyperhidrose, sueurs nocturnes et gonflement) (13,2 % par rapport à 7,2 %), les troubles de l’humeur (labilité affective, trouble affectif, anxiété, humeur dépressive, dépression, détresse émotionnelle, irritabilité, sautes d’humeur, modification de l’humeur, idées suicidaires) (9,1 % par rapport à 7,2 %), les saignements utérins anormaux (ménorragies, métrorrhagie, polyménorrhée, menstruation irrégulière, hémorragie vaginale) (6,7 % par rapport 4,6 %) les nausées (6,0 % par rapport à 4,1 %), les douleurs dorsales (4,8 % par rapport à 2,9 %), la diminution du désir sexuel et de l’excitation sexuelle (diminution de la libido, trouble de la libido, trouble de l’excitation sexuelle chez la femme) (4,3 % par rapport à 1,2 %), l’arthralgie (3,6 % par rapport à 2,9 %), les étourdissements (3,1 % par rapport à 1,2 %) et la fatigue (3,1 % par rapport à 2,4 %). Parmi les réactions indésirables graves les plus fréquentes dans le groupe au moyen de Myfembree, il y a l’hémorragie utérine, les idées suicidaires, le cholélithiase et la cholécystite. La réaction indésirable la plus fréquente (1,7 %) entraînant l’abandon du traitement chez les femmes traitées au moyen de Myfembree était les troubles de l’humeur. Le profil d’innocuité indiqué dans l’étude d’innocuité à long terme (étude S3) était semblable à celui observé dans les études contrôlées par placebo.

Dans les études S1 et S2, on a observé une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) de la colonne lombaire > 3 % chez 17,1 % des femmes traitées au moyen de Myfembree pendant six mois, comparativement à 8,8 % des femmes traitées à l’aide d’un placebo. Une patiente du groupe traité au moyen de Myfembree et aucune des patientes du groupe traité à l’aide d’un placebo ont eu une diminution de la DMO > 8 %. Dans l’étude S3, on a observé une diminution de la DMO de la colonne lombaire > 3 % chez 19,7 % des femmes après 12 mois de traitement au moyen de Myfembree et chez 9,1 % des femmes non traitées faisant partie d’une cohorte d’observation de l’endométriose.

On n’a pas évalué l’avantage de Myfembree 1) chez les femmes non ménopausées de moins de 18 ans ou de plus de 50 ans, 2) chez les femmes ménopausées et 3) au‑delà de 104 semaines de traitement.

On n’a pas évalué l’innocuité de Myfembree chez les femmes qui ont des antécédents d’ostéoporose ou d’autres troubles osseux métaboliques, de cancer du sein, d’accident vasculaire cérébral (AVC), d’infarctus du myocarde (IM), de thrombose veineuse profonde (TVP) et d’embolie pulmonaire (EP). Les risques d’événements indésirables graves comme les troubles de l’humeur (dépression, idées suicidaires) et les troubles cardiovasculaires (TVP, EP, IM ou AVC) seront également caractérisés dans les activités de surveillance après la commercialisation. On ne disposait pas de données sur la perte de DMO après 24 mois de traitement ni sur l’incidence possible sur les résultats chez les femmes enceintes. On a effectué d’autres études d’observation sur la pharmacovigilance concernant la DMO et les résultats chez les femmes enceintes.

Cette présentation a été jugée conforme aux exigences relatives aux données sur la qualité de l’article C.08.002 du Règlement sur les aliments et drogues.

On a présenté des ensembles complets non clinique et de pharmacologie clinique pour le rélugolix. Les études de toxicologie du rélugolix ont fourni des marges d’innocuité suffisantes pour la toxicité des organes par rapport à la dose thérapeutique recommandée. Le rélugolix ne s’est pas révélé génotoxique (in vitro et in vivo) ni cancérogène (chez les souris et les rats). Des études toxicologiques sur la reproduction ont démontré que le rélugolix pouvait causer une perte prématurée de la grossesse. Myfembree est contre‑indiqué chez les femmes enceintes ou que l’on soupçonne d’être enceintes. La grossesse doit être exclue avant de débuter la prise de Myfembree. Le rélugolix a été excrété dans le lait des rates en lactation. L’allaitement est contre‑indiqué au cours de l’administration de Myfembree. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale modérée ou grave. Myfembree est contre‑indiqué chez les patientes atteintes d’un dysfonctionnement hépatique ou d’une maladie hépatique. Il faut éviter l’utilisation concomitante de Myfembree avec des inhibiteurs oraux de la glycoprotéine P (P‑gp) ou des inducteurs puissants de la P‑gp et de la CYP3A. Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé pour les facteurs intrinsèques ou extrinsèques. La pharmacologie non clinique et clinique de l’estradiol et de l’acétate de noréthindrone a été fondée sur un produit commercialisé au Canada (Activelle).

On a effectué des essais cliniques de phase 3 en utilisant la coadministration de comprimés séparés de 40 mg de rélugolix et une combinaison à dose fixe commercialisée d’estradiol et d’acétate de noréthindrone à une dose de 1 mg/0,5 mg (Activella) sous forme de comprimés coemballés. Toutefois, le produit commercial Myfembree est un comprimé combiné à dose fixe de rélugolix, d’estradiol et d’acétate de noréthindrone à une dose de 40 mg/1 mg/0,5 mg. Par conséquent, une étude comparative de biodisponibilité a été réalisée pour comparer la pharmacocinétique entre les comprimés coemballés et le produit commercial Myfembree. Les résultats de cette étude indiquent que les profils de biodisponibilité de Myfembree par rapport aux comprimés coemballés utilisés au cours des essais de phase 3 sont équivalents.

Un plan de gestion des risques (PGR) pour Myfembree a été présenté à Santé Canada et examiné par la DPSC, et il a été jugé acceptable.

La totalité des données probantes présentées dans cette PDN appuie l’innocuité et l’efficacité de Myfembree pour la prise en charge de douleurs modérées à sévères associées à l’endométriose chez les femmes non ménopausées âgées de 18 à 50 ans. Le profil avantages‑risques de Myfembree (rélugolix 40 mg/estradiol 1 mg/noréthindrone 0,5 mg) pour l’indication recommandée et la recommandation posologique est favorable. La monographie de produit de Myfembree datée du 10 octobre 2023 (numéro de séquence 0051) a fait l’objet d’une révision en profondeur de façon à tenir compte fidèlement de l’efficacité, de l’innocuité et des incertitudes indiquées dans cette PDN.

Pour plus de détails sur Myfembree, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.