Sommaire de décision réglementaire portant sur Kalydeco

Le présent supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) pour le Kalydeco (ivacaftor) visait à étendre l’indication pour le traitement de la fibrose kystique (FK) chez les patients âgés de 1 mois à moins de 4 mois et pesant 3 kilogrammes (kg) et plus qui ont l’une des mutations suivantes dans le gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R ou R117H.

Une nouvelle concentration de 13,4 milligrammes (mg) de granulés a également été proposée pour appuyer l’expansion de l’indication. Le régime posologique proposé était de 13,4 mg deux fois par jour pour les patients de 1 à 3 mois pesant 3 kg ou plus, et de 25 mg deux fois par jour pour les patients de 3 à 4 mois pesant 3 kg ou plus.

À la suite de l’examen de la présentation, le régime posologique a été révisé à 13,4 mg deux fois par jour pour les patients âgés de 2 mois à moins de 4 mois et l’indication autorisée a été révisée à « Kalydeco (ivacaftor) granules (13,4 mg, 25 mg, 50 mg et 75 mg) sont indiqués pour le traitement des enfants de 2 mois et plus atteints de fibrose kystique (FK) et pesant de 3 kg à moins de 25 kg et qui présentent l’une des mutations suivantes dans le gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R ou R117H. »

La présentation a été déposée et examinée conformément à la Politique sur l’évaluation prioritaire.

L’efficacité de Kalydeco (ivacaftor) chez les patients pédiatriques atteints de FK âgés de 1 à 4 mois était fondée sur l’extrapolation de l’efficacité à partir d’études d’efficacité contrôlées par placebo chez les patients de 6 ans et plus et d’une exposition systémique semblable à l’ivacaftor chez cette population de patients. FK est une maladie génétique rare, évolutive et autosomale. L’extrapolation de l’efficacité est acceptable puisque la cause sous-jacente de la FK est la même chez les enfants et les adultes. L’innocuité était fondée sur l’analyse pharmacocinétique de l’exposition systémique à l’ivacaftor et sur les données d’innocuité de cette population de patients.

Une analyse provisoire pour une étude d’innocuité et de pharmacocinétique (PK) a été soumise pour appuyer l’indication élargie proposée pour les patients de 1 à 4 mois. L’étude 124 était une étude de cohorte de phase 3 à âges multiples ouverte de 24 semaines. La cohorte 8 de l’étude 124 comptait sept patients âgés de 1 à 4 mois et pesant 3 kg ou plus. Les patients ont d’abord été traités avec de faibles doses de granules de Kalydeco, soit 5,7 mg ou 11,4 mg, administrées deux fois par jour, en fonction de leur âge et de leur poids. Les doses ont été ajustées au jour 15 en fonction des résultats pharmacocinétiques pour l’exposition à l’ivacaftor au jour 4, afin que l’exposition systémique corresponde davantage à l’exposition adulte à la dose approuvée, soit 150 mg deux fois par jour. Au cours des 24 semaines de traitement, les patients ont reçu des doses approuvées lorsqu’ils avaient 4 mois (25 mg deux fois par jour) et 6 mois (25 mg ou 50 mg deux fois par jour selon le poids).

L’étude 124 comprenait des évaluations pharmacodynamiques (PD) et des améliorations des concentrations de chlorure dans la transpiration, de l’état nutritionnel et de la fonction pancréatique ont été observées pendant 24 semaines de traitement. Une amélioration (diminution) du chlorure dans la transpiration a été observée dès deux semaines après le début du traitement et a été maintenue jusqu’à la semaine 24 (-40,3 millimole par litre (mmol/L); n = 5). Cette amélioration concorde avec les améliorations cliniques apportées à la pathophysiologie sous-jacente de la maladie de la FK et les améliorations observées chez les patients de 4 mois et plus. En raison du schéma d’étude ouvert et de la faible population de patients, les résultats ont été interprétés avec prudence.

Kalydeco était bien toléré dans la cohorte de patients traités pendant 24 semaines. Le profil d’innocuité du traitement par Kalydeco a été caractérisé par des événements indésirables d’une gravité légère, et aucun nouveau signe d’innocuité n’a été identifié. Il n’y a pas eu de décès, d’hospitalisations liées à la FK ni d’exacerbations pulmonaires au cours de l’essai. Toutefois, la petite taille de la cohorte 8, soit sept sujets traités pendant 24 semaines, peut avoir empêché la détection d’événements rares ou peu courants. Un patient a interrompu le traitement à l’étude en raison d’une élévation de l’alanine transaminase; toutefois, il s’agit d’un risque connu de traitement au Kalydeco et il faut le surveiller avant et pendant le traitement. La monographie du produit (MP) comprend des mises en garde et des précautions pour ce risque. Dans l’ensemble, aucune nouvelle préoccupation en matière d’innocuité n’a été soulevée relativement aux doses évaluées dans le cadre de l’étude 124.

On a mis à jour un modèle de PK de la population comportant des données sur des patients de 3 mois et plus en ajoutant les données de PK des patients de 1 mois à moins de 4 mois de la cohorte 8. On a considéré que le modèle de PK de la population décrivait raisonnablement les concentrations d’ivacaftor chez les patients pédiatriques de 1 mois à moins de 4 mois. Les doses proposées de 13,4 mg deux fois par jour pour les enfants d’un mois et de 25 mg deux fois par jour pour les enfants de trois mois devraient produire des niveaux d’exposition beaucoup plus élevés chez ces patients que chez les patients pédiatriques plus âgés, ce qui soulève une préoccupation en matière d’innocuité. Par conséquent, la dose recommandée de 13,4 mg deux fois par jour pour les patients âgés de 2 mois à moins de 4 mois devrait produire une exposition suffisante pour l’efficacité et des niveaux d’exposition cohérents pour les patients âgés de 4 mois et plus. De plus, la dose de 13,4 mg devrait produire des niveaux d’exposition semblables à la dose étudiée de 11,4 mg deux fois par jour pour laquelle l’innocuité et des effets PD ont été démontrés dans l’étude 124.

Un plan de gestion des risques actualisé a été examiné par Santé Canada et jugé acceptable. Les risques ont été ajoutés dans la MP approuvée et les mesures actuelles de pharmacovigilance et de minimisation des risques ont été jugées suffisantes. L'information sur la chimie et la fabrication soumise pour la concentration de 13,4 mg en granules a été examinée et jugée acceptable. L'étiquetage final et la MP ont été jugés acceptables.

Dans l'ensemble, le profil des avantages, des méfaits et des incertitudes est favorable à Kalydeco, en concentration de 13,4 mg en granules, pour l'indication approuvée chez les patients atteints de FK âgés de 2 mois à moins de 4 mois. Les bénéfices attendus de Kalydeco devraient l'emporter sur les risques lorsqu'il est utilisé dans les conditions d'utilisation recommandées dans la MP approuvée. Par conséquent, un avis de conformité (AC) a été recommandé.

Pour plus de détails sur Kalydeco, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques. .