Sommaire de décision réglementaire portant sur Epidiolex

La présentation de drogue nouvelle (PDN) visait l’obtention d’une autorisation de mise en marché à l’égard d’Epidiolex (solution orale de cannabidiol) en vue du traitement des crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut (SLG), au syndrome de Dravet (SD) ou à la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB).

Pour l’ensemble des trois indications, cinq études pivots étayaient l’innocuité et l’efficacité d’Epidiolex en vue du traitement des crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut (SLG), au syndrome de Dravet (SD) ou à la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB).

Le premier essai pivot chez des patients atteints du SLG – l’étude GWPCARE4 – était un essai randomisé, à double insu, contrôlé par placebo, qui a comparé Epidiolex à raison de 20 milligrammes par kilogramme par jour (mg/kg/jour) à un placebo chez respectivement 86 et 85 patients, âgés de 2 à 45 ans, dont le traitement par au moins un médicament antiépileptique était inadéquat, avec ou sans stimulation du nerf vague et/ou régime cétogène. Cette étude a mis en évidence une variation médiane (en pourcentage) statistiquement significative en ce qui concerne la réduction de la fréquence mensuelle des crises convulsives (-44 % comparativement à -22 % pour le placebo), avec une valeur p de 0,01, lorsqu’un autre antiépileptique était utilisé de façon concomitante, par exemple l’acide valproïque, le clobazam, la lamotrigine et le rufinamide. Le deuxième essai pivot – l’étude GWPCARE3 – était aussi un essai randomisé, à double insu, contrôlé par placebo, qui a comparé deux doses d’Epidiolex (10 mg/kg/jour [73 patients] et 20 mg/kg/jour [76 patients]) à un placebo (76 patients) chez des patients âgés de 2 à 47 ans dont le traitement par au moins un médicament antiépileptique était inadéquat, avec ou sans stimulation du nerf vague et/ou régime cétogène. Cette étude a révélé que les deux doses entraînaient une réduction statistiquement significative de la fréquence mensuelle des crises convulsives par rapport au placebo : les changements médians, exprimés en pourcentage, étaient de -37 % et -42 % par rapport au placebo avec des valeurs p inférieures à 0,01 pour les deux doses, lorsque d’autres antiépileptiques étaient utilisés de façon concomitante. Les deux essais comprenaient une période initiale de 4 semaines, pendant laquelle les patients devaient présenter au moins 8 crises atoniques (au moins 2 crises atoniques par semaine). La période initiale était suivie d’une période d’ajustement posologique de 2 semaines et d’une période d’entretien de 12 semaines.

Le premier essai pivot chez des patients atteints du SD – l’étude GWPCARE1, partie B – était un essai randomisé, à double insu, contrôlé par placebo, qui a comparé Epidiolex à raison de 20 mg/kg/jour à un placebo chez respectivement 61 et 59 patients, âgés de 2 à 18 ans, dont le traitement par au moins un médicament antiépileptique concomitant était inadéquat, avec ou sans stimulation du nerf vague ou régime cétogène. Pendant la période initiale de 4 semaines, les patients devaient présenter au moins 4 crises convulsives (crises tonico-cloniques, toniques, cloniques ou atoniques) tout en suivant un traitement antiépileptique à doses stables. La période initiale était suivie d’une période d’ajustement posologique de 2 semaines et d’une période d’entretien de 12 semaines. Cette étude a mis en évidence une variation médiane (en pourcentage) statistiquement significative en ce qui concerne la réduction de la fréquence mensuelle des crises convulsives par rapport au placebo (-39 % comparativement à -13 %, respectivement) lorsqu’un autre antiépileptique était utilisé de façon concomitante, par exemple l’acide valproïque, le clobazam ou le stiripentol, avec une valeur p de 0,01.

Le deuxième essai pivot relatif au SD – l’étude GWPCARE2 – était un essai randomisé, à double insu, contrôlé par placebo, qui a comparé deux doses d’Epidiolex (10 mg/kg/jour [64 patients] et 20 mg/kg/jour [69 patients]) à un placebo (65 patients) chez des patients âgés de 2 à 18 ans dont le traitement par au moins un médicament antiépileptique concomitant était inadéquat, avec ou sans stimulation du nerf vague ou régime cétogène. L’étude comportait une période initiale de 4 semaines, suivie d’une période d’ajustement de 2 semaines et d’une période d’entretien de 12 semaines. Cette étude a mis en évidence une variation médiane (en pourcentage) statistiquement significative en ce qui concerne la réduction de la fréquence mensuelle des crises convulsives comparativement au placebo (-49 %, -46 % et -27 %, respectivement) lorsqu’un autre antiépileptique était utilisé de façon concomitante, avec des valeurs p de 0,01 et 0,03, respectivement.

Le seul essai pivot relatif à la STB – l’étude GWPCARE6 – était un essai randomisé, à double insu, contrôlé par placebo, qui a comparé deux doses d’Epidiolex (25 mg/kg/jour [75 patients] et une dose qui n’a pas été incluse dans les recommandations posologiques finales) à un placebo (76 patients) chez des patients âgés de 1 à 56 ans dont le traitement par au moins un médicament antiépileptique concomitant était inadéquat, avec ou sans stimulation du nerf vague ou régime cétogène. L’étude comprenait une période initiale de 4 semaines, suivie d’une période d’ajustement de 4 semaines et d’une période d’entretien de 12 semaines. La dose de 25 mg/kg/jour a entraîné une variation en pourcentage statistiquement significative, par rapport au placebo, en ce qui concerne la réduction de la fréquence mensuelle des crises convulsives à la suite de la période initiale (-49 % et -27 %, respectivement), avec une valeur p de 0,0009 lorsqu’Epidiolex était combiné à un antiépileptique concomitant.

L’innocuité a été évaluée au cours des essais pivots et au moyen d’un ensemble de données groupées. Les événements indésirables les plus fréquemment associés à l’administration d’Epidiolex comprenaient l’élévation des transaminases hépatiques, la somnolence (sédation, léthargie et fatigue), les éruptions cutanées et les réactions d’hypersensibilité, la pneumonie (et autres infections), les symptômes gastro-intestinaux (diarrhée, vomissements, diminution de l’appétit et perte de poids), les anomalies hématologiques (anémie) et l’élévation de la créatinine. Les effets de classe des antiépileptiques, comme la suicidabilité, et les précautions à prendre au cours de l’arrêt du traitement en raison du risque d’exacerbation des crises figurent dans la monographie de produit (MP).

La majorité des cas d’élévation des transaminases hépatiques se sont résolus avec le temps, une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement par Epidiolex ou un autre antiépileptique. Aucun patient ne répondait aux critères de la loi de Hy concernant les lésions hépatiques d’origine médicamenteuse. L’utilisation concomitante d’acide valproïque ou, dans une moindre mesure, de clobazam augmentait le risque d’élévation des transaminases hépatiques. Étant donné que l’élévation initiale des transaminases hépatiques augmente le risque d’élévation ultérieure des transaminases hépatiques, l’utilisation d’Epidiolex est contre-indiquée chez les patients qui présentent à la fois une élévation des transaminases de plus de trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) et une élévation de la bilirubine de plus de deux fois la LSN. De façon générale, l’élévation de l’alanine aminotransférase a été plus fréquente que l’élévation de l’aspartate aminotransférase. L’élévation des transaminases hépatiques comptait parmi les causes d’arrêt du traitement par Epidiolex. La MP comprend des mises en garde et des précautions, ainsi que des recommandations concernant la surveillance de la fonction hépatique, en plus d’instructions relatives à l’arrêt du traitement par Epidiolex en cas d’élévation des transaminases. Le calendrier de surveillance doit être recommencé depuis le début dans le mois suivant toute modification de la dose d’Epidiolex ou tout changement d’un médicament dont l’effet sur le foie est connu. Une surveillance intensive est recommandée lors de l’emploi concomitant de valproate et chez les patients qui présentent une élévation des transaminases hépatiques au départ, sans que le traitement soit pour autant contre-indiqué.

La somnolence est un effet indésirable associé à l’utilisation d’Epidiolex, particulièrement en cas d’utilisation concomitante avec le clobazam. La somnolence a été fréquemment signalée au début du traitement, mais elle a aussi été observée aux stades ultérieurs du traitement. Les dépresseurs du système nerveux central, y compris l’alcool, peuvent potentialiser l’effet de somnolence et de sédation. En raison de cet effet de somnolence et de sédation, les prescripteurs doivent surveiller les patients et conseiller aux patients de ne pas conduire un véhicule ni d’utiliser des machines tant qu’ils n’auront pas acquis assez d’expérience avec le traitement pour déterminer s’il entrave leur capacité de conduire ou d’utiliser des machines. Comme pour tous les médicaments antiépileptiques, la dose d’Epidiolex doit être réduite graduellement, parce que le risque de crises et d’un état de mal épileptique augmente lors de l’arrêt du traitement.

Les effets indésirables gastro-intestinaux étaient également fréquents, notamment la diarrhée, la diminution de l’appétit, la perte de poids et les vomissements. De plus, la pneumonie et l’infection urinaire faisaient partie des infections associées à l’utilisation d’Epidiolex.

Epidiolex a également été associé à des éruptions cutanées et à des réactions d’hypersensibilité. Souvent, ces éruptions cutanées étaient spontanément résolutives, et elles disparaissent au cours du traitement. Les réactions d’hypersensibilité, même si elles ont rarement été signalées, font partie des contre-indications à l’utilisation d’Epidiolex indiquées dans la MP. En outre, Epidiolex a été associé à des effets sur les paramètres de l’hémoglobine et à une élévation de la créatinine. L’anémie fait aussi partie des effets indésirables signalés dans les essais cliniques.

Les données sur l’innocuité étaient insuffisantes en ce qui concerne l’utilisation chez les patients de moins de 2 ans, en particulier pour les effets potentiels sur la croissance, le développement et la cognition et l’utilisation prolongée d’Epidiolex comme médicament antiépileptique. L’innocuité et l’efficacité d’Epidiolex chez les patients âgés de 65 ans et plus n’ont pas été étudiées, car les études cliniques qui ont porté sur Epidiolex n’incluaient pas ce groupe de patients. On ignore si la réponse au traitement chez les patients âgés différerait de celle chez des patients adultes plus jeunes. Par prudence, la dose initiale sélectionnée devrait se situer au bas de la plage de dosage thérapeutique, pour tenir compte de la diminution des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, de la présence d’autres maladies ou de la polypharmacie.

L’information fournie sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d’Epidiolex indique que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées.

Selon l’examen des données de biodisponibilité relative, l’administration d’Epidiolex avec des repas riches en gras et en calories ou des repas faibles en gras et en calories a entraîné des augmentations marquées de l’exposition, comparativement à l’administration à jeun. L’administration d’Epidiolex avec du lait entier ou de l’alcool a également augmenté l’exposition, mais dans une moindre mesure. Compte tenu de l’augmentation de l’exposition dans toutes les conditions étudiées, des modifications ont été apportées à la section Posologie et administration de la MP pour préciser que l’administration de la dose devrait toujours se faire dans les mêmes conditions, afin que l’exposition et l’efficacité restent prévisibles.

Consécutivement à l’examen et aux révisions demandées, l’étiquetage final et la MP ont été jugés acceptables.

Un plan de gestion des risques a été présenté à la Direction des produits de santé commercialisés et est jugé acceptable.

Dans l’ensemble, le profil avantages-méfaits-incertitudes est favorable, les avantages l’emportant sur les risques, lorsqu’Epidiolex est utilisé comme thérapie d’appoint avec d’autres médicaments antiépileptiques dans le traitement des crises associées au SLG, au SD ou à la STB chez les patients de 2 ans et plus. Les risques sont atténués par les recommandations relatives à la surveillance et les mises en garde et précautions figurant dans la monographie canadienne du produit, ainsi que par les activités systématiques de surveillance post-commercialisation. Par conséquent, la délivrance d’un avis de conformité en application de l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues a été recommandée.

Pour plus de détails sur Epidiolex, veuillez consulter la monographie de produit approuvée par Santé Canada, qui se trouve dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.