Sommaire de décision réglementaire portant sur Doptelet

Cette présentation de drogue nouvelle – nouvelle substance active (PDN-NSA) a été déposée afin d’obtenir une autorisation de mise en marché au titre de l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues pour Doptelet (avatrombopag) pour le traitement de la thrombocytopénie grave chez les patients adultes atteints d’une maladie hépatique chronique (MHC) et ayant une intervention invasive planifiée, ainsi que pour le traitement de la thrombocytopénie immunitaire (TPI) chronique chez les patients adultes qui n’ont pas répondu adéquatement à un traitement antérieur.

L’effet de Doptelet dans le traitement de la thrombocytopénie grave chez les patients atteints de MHC a été évalué dans le cadre de deux essais pivots de conception identique, soit à répartition aléatoire, à double insu et contrôlés par placebo, ADAPT-1 et ADAPT-2. Lors de chaque essai, les patients adultes ont été affectés à la cohorte des taux de plaquettes initiaux faibles (moins de 40 × 10⁹/litre [L]) ou à la cohorte des taux de plaquettes initiaux élevés (de 40 × 10⁹/L à moins de 50 × 10⁹/L) en fonction de leur taux de plaquettes au début de l’étude. Ensuite, les patients ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 2:1 au groupe du Doptelet (60 milligrammes [mg] dans la cohorte des taux de plaquettes faibles; 40 mg dans la cohorte des taux de plaquettes élevés) ou au groupe du placebo une fois par jour pendant 5 jours. Dans le cadre de l’essai ADAPT-1, un total de 231 patients ont été répartis aléatoirement: 149 patients ont reçu Doptelet, et 82 patients ont reçu un placebo. Dans le cadre de l’essai ADAPT-2, un total de 204 patients ont été répartis aléatoirement : 128 patients ont reçu Doptelet, et 76 patients ont reçu un placebo. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité employé par les deux essais était la proportion de répondants au traitement, c’est-à-dire la proportion de sujets n’ayant pas eu besoin d’une transfusion de plaquettes ou de tout autre traitement de sauvetage pour un saignement, et ce, après la répartition aléatoire et jusqu’à 7 jours après une intervention planifiée (endoscopie, colonoscopie, chimioembolisation, biopsie, intervention dentaire, ablation par radiofréquence, etc.).

Les résultats d’efficacité ont démontré que la proportion de patients n’ayant pas eu besoin d’une transfusion de plaquettes ou de tout autre traitement de sauvetage pour un saignement 7 jours après l’intervention subie était supérieure pour Doptelet, par rapport au placebo, et ce dans les deux cohortes (66 % comparativement à 23 % et 88 % comparativement à 38 % dans ADAPT-1; 69 % comparativement à 35 % et 88 % comparativement à 33 % dans ADAPT-2, pour la cohorte des taux de plaquettes initiaux faibles et la cohorte des taux de plaquettes initiaux élevés, respectivement). Dans toutes les cohortes, la réponse plaquettaire dans les groupes ayant reçu Doptelet était cliniquement importante et statistiquement significative. L’effet positif du traitement par Doptelet sur le critère d’évaluation principal a été cohérent d’une étude pivot à l’autre ainsi que dans les sous-groupes clés définis selon l’âge, le sexe, l’origine ethnique, la région géographique, le risque de saignement et l’étiologie de la maladie hépatique.

Les données de l’innocuité regroupées provenant des essais ADAPT-1 et ADAPT-2 comprenaient un total de 430 patients répartis aléatoirement qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude et avaient subi au moins une évaluation de l’innocuité après l’administration de cette dose. De ce nombre, 274 patients appartenaient aux groupes de traitement par Doptelet des deux cohortes constituées en fonction de la numération plaquettaire initiale, tandis que 156 patients appartenaient aux groupes ayant reçu le placebo. L’innocuité de Doptelet était généralement comparable à celle du placebo. La fréquence, la gravité et le type des événements indésirables (EI) signalés correspondaient à ceux auxquels on s’attend généralement chez les patients atteints de MHC, et aucun signal inattendu relatif à l’innocuité n’a été relevé. Les effets indésirables liés au traitement (EIT) les plus courants dans les groupes traités par Doptelet (60 mg ou 40 mg), par rapport au placebo, étaient la pyrexie (10 % contre 9 %), les douleurs abdominales (7 % contre 6 %), les nausées (7 % contre 7 %), les maux de tête (6 % contre 6 %), la fatigue (4 % contre 3 %) et l’œdème périphérique (3 % contre 2 %). L’incidence des EIT graves était de 7 % dans le groupe de traitement par 60 mg de Doptelet, comparativement à 13 % pour le placebo, et de 8 % dans le groupe de traitement par 40 mg de Doptelet, comparativement à 3 % pour le placebo. L’EIT grave le plus fréquemment signalé en lien avec l’administration de Doptelet était l’hyponatrémie (0,7 %). Des événements thromboemboliques (thrombose de la veine porte) sont survenus chez 0,4 % des patients qui ont reçu Doptelet. Deux patients du groupe de traitement par Doptelet (60 mg) ont présenté des EIT ayant entraîné l’arrêt du traitement par Doptelet. L‘anémie et la myalgie ont été signalées chez un seul patient (0,4 %) et une pyrexie a été signalée chez un deuxième patient (0,4 %). Les cas d’anémie et de myalgie signalés ont été considérés comme des événements indésirables graves liés au traitement.

L’efficacité de Doptelet chez les patients adultes atteints de thrombocytopénie immunitaire (TPI) chronique a été évaluée dans un essai multicentrique de phase 3 à répartition aléatoire, à double insu et contrôlé par placebo. Les patients n’ayant pas répondu adéquatement à un traitement antérieur (notamment par les corticostéroïdes, les immunoglobulines, l’azathioprine, le danazol, le cyclophosphamide ou le rituximab). Les patients ont été stratifiés de manière centrale en fonction du statut de splénectomie, du taux de plaquettes initial (inférieur ou égal à 15 × 10⁹/L, ou supérieur à 15 × 10⁹/L et inférieur à 30 × 10⁹/L) et de l’utilisation concomitante d’un médicament pour la TPI chronique, puis ont été répartis de manière aléatoire (2:1) dans le groupe de traitement par Doptelet ou dans le groupe de traitement par placebo pour une durée de 6 mois. Les patients ont reçu une dose initiale de 20 mg une fois par jour, et les doses subséquentes ont été ajustées en fonction de la réponse plaquettaire. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité employé lors de cet essai était le nombre cumulatif de semaines pendant lesquelles le taux de plaquettes était supérieure ou égale à 50 × 10⁹/L au cours de la période de traitement de 6 mois, et ce, en l’absence d’un traitement de sauvetage.

Les résultats d’efficacité ont montré que le taux de plaquettes demeurait plus longtemps supérieure ou égale à 50 × 10⁹/L, sans traitement de sauvetage, chez les patients traités par Doptelet par rapport aux patients ayant reçu le placebo (durée médiane de 12,4 [0-25] semaines, par rapport à 0 [0-2] semaine, respectivement; p<0,0001).

L’innocuité de Doptelet chez les patients atteints de TPI chronique était fondée sur les données regroupées provenant de quatre essais cliniques : deux essais de phase 3 à répartition aléatoire, à double insu et contrôlés soit par placebo, soit par médicament actif (essai 302 et essai 305), un essai de phase 2 à doses multiples, à répartition aléatoire, à double insu et contrôlé par placebo (essai CL-003) et un essai de prolongation ouvert de phase 2 (essai CL-004). Les données regroupées sur l’innocuité provenant de ces quatre essais cliniques comprenaient 128 patients qui avaient reçu de 2,5 à 40 mg de Doptelet une fois par jour pendant une période médiane d’exposition de 29 semaines et qui avaient fait l’objet d’une évaluation de l’innocuité après l’exposition.

Les EIT les plus courants dans les groupes traités par Doptelet, par rapport au placebo, étaient les maux de tête (31 % contre 14 %), la fatigue (28 % contre 9 %), les contusions (26 % contre 18 %), l’épistaxis (19 % contre 18 %), l’infection des voies respiratoires supérieures (15 % contre 5 %), l’arthralgie (13 % contre 0 %), le saignement des gencives (13 % contre 0 %), les pétéchies (11 % contre 9 %) et la nasopharyngite (10 % contre 0 %). Un pourcentage plus élevé de patients a présenté des EIT conduisant à l’arrêt du médicament à l’étude dans le groupe traité par Doptelet (13,3 %), par rapport au placebo (0 %). Les classes par système et organe associées aux incidences les plus élevées d’EIT ayant conduit à l’arrêt du traitement par Doptelet étaient les affections du système nerveux et les investigations (3,9 % des patients pour chacune), puis les affections hématologiques et du système lymphatique et les affections gastro-intestinales (1,6 % des patients pour chacune). Les EIT graves les plus fréquents étaient la thrombocytopénie (6,3 %), les vomissements (3,1 %) et la diminution du taux de plaquettes (2,3 %), suivis par l’accident vasculaire cérébral, la gastrite hémorragique, les maux de tête, le purpura thrombocytopénique immunitaire et les nausées (1,6 % des patients chacun). Des événements hémorragiques sont survenus chez 14 % des patients atteints de TPI ayant reçu Doptelet, contre 4,5 % des patients ayant reçu le placebo. Les autres effets indésirables liés au traitement par Doptelet qui présentaient un intérêt particulier comprenaient une récurrence de la thrombocytopénie chez 9 % des patients, des événements thromboemboliques (artériels ou veineux) chez 7 % des patients et des événements néoplasiques chez 5 % des patients, comparativement à 0 % pour le placebo.

Le promoteur a fourni une évaluation des risques liés à la présence de nitrosamines dans le cadre de la présentation initiale. Celle-ci a été jugée insatisfaisante parce qu’elle ne prenait pas en compte la présence éventuelle de nitrites dans les excipients, et un avis de non-conformité (ANC) a été émis.

Un plan de gestion des risques a été soumis à l’examen de la Direction des produits de santé commercialisés et a été jugé acceptable.

Dans l’ensemble, le profil des avantages, des méfaits et des incertitudes de Doptelet est favorable pour les indications recommandées. Par conséquent, un avis de conformité (AC) au titre de l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues a été recommandé.

Pour plus de détails sur Doptelet, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.