Sommaire de décision réglementaire portant sur Noyada

Trois études publiées (deux essais contrôlés randomisés et un essai randomisé en mode ouvert) ont été soumises à l’appui de l’utilisation de Noyada pour le traitement de l’hypertension essentielle ou rénovasculaire chez l’adulte. La première étude (essai « Veterans ») était un essai randomisé, à double insu et contrôlé par placebo (n = 722) dont l’objectif était de comparer l’effet de différentes doses de captopril (12,5, 25, 37,5 ou 50 milligrammes [mg]) à celui d’un placebo. Le paramètre principal était la réduction de la pression artérielle (PA). Après 7 semaines de traitement, la réduction de la PA dans le groupe traité par captopril (toutes les doses combinées) était de 12,2 ± 0,8/9,4 ± 0,4 millimètres de mercure (mmHg) (PA systolique [PAS]/PA diastolique [PAD]) comparativement à 2,0 ± 1,7/3,4 ± 0,8 mmHg dans le groupe placebo. La deuxième étude (« UKPDS 39 ») était un essai contrôlé randomisé (n = 1 148) mené auprès de patients hypertendus atteints de diabète de type 2 (PAS/PAD de 160/94 mmHg). L’essai avait pour but de comparer l’efficacité du captopril (administré deux fois par jour à des doses de 25-50 mg) à celle de l’aténolol (administré une fois par jour à des doses de 50-100 mg) dans l’atteinte de la PA cible (PA inférieure à 150/85 mmHg). Le paramètre principal était la survenue de tout événement lié au diabète, le décès lié au diabète et le décès toutes causes confondues. Aucune différence n’a été observée entre les groupes de traitement pour ce qui a trait à la survenue de tout événement lié au diabète (risque relatif [RR] = 1,10 [0,86-1,41], p = 0,43), aux décès liés au diabète (RR = 1,27 [0,82-1,97], p = 0,28) et aux décès toutes causes confondues (RR = 1,14 [0,81-1,61], p = 0,44). La troisième étude (« CAPPP ») était un essai randomisé en mode ouvert (n = 10 985) visant à comparer l’efficacité du captopril (administré à des doses de 50-100 mg par jour) à celle du traitement classique (combinaison bêtabloquant-diurétique) sur la morbidité et la mortalité d’origine cardiovasculaire chez les patients souffrant d’hypertension. Le paramètre principal était composé de l’infarctus du myocarde, fatal ou non fatal, de l’accident vasculaire cérébral, fatal ou non fatal, et du décès d’une cause cardiovasculaire autre. Il n’y avait aucune différence dans le paramètre primaire entre le groupe ayant reçu du captopril et le groupe ayant reçu le traitement classique (risque relatif [RR] = 1,05 [0,90-1,22], p = 0,52).

Les études publiées contenaient peu de renseignements sur l’innocuité. Les événements indésirables suivants ont été déclarés : éruption urticarienne maculopapuleuse, perte de goût, nausées et vomissements, protéinurie, hypotension, toux et céphalées. Dans l’ensemble, les données fournies sur l’efficacité et l’innocuité du produit justifient l’approbation de Noyada pour le traitement de l’hypertension essentielle et rénovasculaire.

Deux essais pivots ont été soumis à l’appui de l’indication concernant l’insuffisance cardiaque. L’essai « SAVE » était un essai multicentrique, randomisé et à double insu (n = 2 231) dont le but était de comparer le captopril (augmentation de la dose jusqu’à une dose maximale de 50 mg, administrée trois fois par jour) à un placebo chez des patients qui avaient survécu à la phase aiguë d’un infarctus du myocarde (IM) (de 3 à 16 jours post-IM), qui ne présentaient pas de signe d’ischémie active et dont la fraction d’éjection ventriculaire gauche était égale ou inférieure à 40 %. La mortalité toutes causes confondues était nettement diminué dans le groupe traité par captopril que dans le groupe placebo (réduction du risque [RR] = 19 % [3-32 %], p = 0,019). L’avantage sur le plan de la mortalité était manifeste après un an de suivi et s’est maintenu pendant les quatre années qu’a duré le suivi. L’essai « ISIS-4 » était un essai randomisé, à double insu et contrôlé par placebo mené à grande échelle (n = 58 050) et conçu selon un plan factoriel 2 x 2 x 2; dans le cadre de l’essai, les chercheurs ont comparé l’efficacité d’un placebo à celle du captopril, du mononitrate et du magnésium administrés dans les 24 heures suivant l’apparition de symptômes d’IM. Le captopril était associé à une baisse statistiquement significative de la mortalité dans les cinq semaines suivant le début de l’IM (captopril : 7,19 %; placebo : 7,69 %) (p = 0,02). Les deux essais incluaient un pourcentage élevé de patients âgés; l’âge de ces patients était adéquat et représentatif de la population de patients atteints d’insuffisance cardiaque. L’analyse en sous-groupes a démontré que l’effet du captopril sur la réduction du risque de mortalité était indépendant de l’âge.

Dans l’essai SAVE, le retrait en raison d’événements indésirables était plus élevé dans le groupe traité par captopril (6 %) que dans le groupe placebo (3 %). Dans l’essai ISIS-4, les cas d’hypotension profonde nécessitant l’arrêt du traitement, de choc cardiogénique, d’étourdissements et de dysfonctionnement rénal étaient beaucoup plus fréquents chez les patients recevant du captopril que chez les patients recevant le placebo.

Les résultats cohérents des essais ISIS-4 et SAVE en ce qui concerne la diminution de la mortalité toutes causes confondues et le profil d’innocuité connu du captopril justifient l’approbation de Noyada pour le traitement de l’insuffisance cardiaque post-IM, et ce, malgré les limites des données sur l’innocuité provenant d’études pivots.

Deux études publiées ont été soumises à l’appui de l’utilisation de Noyada dans le traitement de la néphropathie diabétique chez l’adulte. La première étude (« Collaborative Study ») était un essai randomisé à double insu visant à comparer le captopril (administré à des doses de 25 mg, trois fois par jour) à un placebo chez des patients (n = 409) atteints de diabète de type 1 (ou diabète insulinodépendant). Le paramètre principal était le doublement de la créatinine sérique de base à une concentration d’au moins 117 micromoles par litre (µmol/l). Une réduction significative du doublement de la créatinine sérique a été observée dans le groupe traité par captopril (réduction du risque [RR] = 48 % [16-69 %], p = 0,007). Chez les patients faisant partie du groupe traité par captopril, il y a eu une réduction de 50 % du paramètre composé du décès, de la dialyse et de la transplantation. La seconde étude (« Microalbuminuria Captopril Study ») était une analyse combinée de deux essais randomisés à double insu (n = 235) dont l’objectif était de comparer le captopril (administré deux fois par jour à une dose de 50 mg) à un placebo. Le paramètre principal était l’évolution vers une albuminurie clinique, définie en fonction du taux d’excrétion d’albumine (TEA), et le taux de variation du TEA. Dans le groupe traité par captopril, le risque d’évolution vers une albuminurie artérielle était réduit de façon statistiquement significative (réduction du risque [RR] = 69,2 % [31,7-86,1 %], p = 0,004).

Parmi les événements indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement dans le groupe traité par captopril figuraient la neutropénie réversible, l’anémie hémolytique, l’hypotension orthostatique, la perte du contrôle des crises convulsives et les éruptions cutanées.

Les données fournies sur l’efficacité et l’innocuité du produit justifient l’approbation de Noyada pour le traitement de la néphropathie diabétique chez l’adulte.

Lors du premier cycle d’examen, le promoteur a été demandé de prouver que le produit administré dans les études d’évaluation de l’innocuité et de l’efficacité réalisées par de tierces parties et fournies dans la soumission est le même que le produit de référence administré dans l’étude de biodisponibilité comparative (étude n^o 3780). Le promoteur n’a pas fourni de données de comparaison directe qui permettraient d’établir le lien essentiel entre les formulations. En l’absence de comparaison directe entre le produit administré dans les études d’évaluation de l’innocuité et de l’efficacité effectuées par de tierces parties et le produit de référence administré dans l’étude de biodisponibilité comparative (étude n^o 3780), il n’a pas été possible d’établir que les produits sont les mêmes. Un avis de non-conformité (ANC) a donc été émis.

En réponse à l’ANC, le promoteur a demandé une dispense de l’obligation de présenter des données de biodisponibilité comparative pour la solution orale Noyada en se fondant sur les principes du système de classification biopharmaceutique (le système de classification biopharmaceutique , ou SCB). À la lumière de l’information et des données fournies, le captopril satisfait aux critères du système SCB pour être désigné comme substance médicamenteuse de classe III (solubilité élevée, faible perméabilité). Par conséquent, la demande de dispense de l’obligation de fournir des données de biodisponibilité comparative est acceptable, et l’approbation de Noyada est dûment justifiée.

Lors du premier cycle d’examen, à la lumière de l’information fournie, il a été conclu que le profil avantages- des méfaits -incertitudes de Noyada chez les enfants (âgés de plus d’un mois) n’était pas favorable. Un ANC a donc été délivré pour l’indication pédiatrique.

L’information supplémentaire fournie par le promoteur en réponse à l’ANC et l’ensemble des données disponibles étaient toujours considérés comme insuffisants en raison du manque de données robustes à l’appui de l’innocuité et de l’efficacité de Noyada dans la population pédiatrique proposée. En conséquence, la monographie de produit a été révisée et indique désormais que « l’innocuité et l’efficacité de Noyada dans la population pédiatrique n’ont pas été entièrement démontrées »; de plus, les mentions liées aux doses recommandées chez les enfants ont toutes été retirées.

Un plan de gestion des risques a été présenté et examiné par la Direction des produits de santé commercialisés et a été jugé acceptable.

Dans l’ensemble, le profil avantages- des méfaits -incertitudes est favorable à Noyada pour les indications recommandées chez l’adulte; par conséquent, un avis de conformité conformément à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues a donc été recommandée.

Pour plus de détails sur Noyada, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.