Sommaire de décision réglementaire portant sur Verzenio

Verzenio (abémaciclib) a été approuvé au Canada le 12 janvier 2022 (n^o de contrôle 249557), en association avec une endocrinothérapie, pour le traitement adjuvant de patients adultes atteints d’un cancer du sein au stade précoce exprimant des récepteurs hormonaux (RH positif) et ne surexprimant pas le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2 négatif) avec atteinte ganglionnaire, dont la maladie présente un risque élevé de récidive, à en juger par ses caractéristiques clinicopathologiques et son indice de prolifération Ki-67 ≥20 %.

Le promoteur a déposé ce Supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) afin d’élargir l’indication de Verzenio (abémaciclib) dans le traitement du cancer du sein au stade précoce, en supprimant l’exigence de l’indice Ki-67 pour la sélection des patients.

L’objectif de cette présentation était d’élargir l’indication actuelle de Verzenio comme traitement d’entretien du cancer du sein au stade précoce, en supprimant l’exigence de l’indice Ki-67 pour la sélection des patients. Pour appuyer cette modification, le promoteur a fourni la deuxième analyse provisoire de la survie globale (AP SG2) de l’essai monarchE (date limite : 1^er juillet 2022), qui incluait des données à jour sur l’efficacité et l’innocuité du médicament, selon des analyses effectuées par cohortes et par type d’indice Ki-67.

MonarchE, un essai multicentrique ouvert de phase III et à répartition aléatoire, a comparé l’efficacité de l’abémaciclib combiné à une endocrinothérapie adjuvante standard et l’efficacité de l’endocrinothérapie seule chez des patients atteintes d’un cancer du sein au stade précoce RH positif et HER2 négatif, ayant terminé leur traitement locorégional et dont la maladie présentait un risque élevé de récidive à en juger par ses caractéristiques clinicopathologiques et son indice de prolifération Ki-67. Les patients qui présentaient au moins un ganglion lymphatique touché ont pris part à l’essai en deux cohortes. Dans la cohorte 1, le risque élevé de récidive était déterminé à partir des caractéristiques clinicopathologiques, par exemple au moins 4 ganglions lymphatiques axillaires atteints, ou 1 à 3 ganglions lymphatiques axillaires atteints plus une tumeur de grade 3 et/ou une tumeur d’au moins 5 cm. Dans la cohorte 2, le risque élevé de récidive était établi selon l’indice de prolifération Ki-67 ≥20 % et au moins 1 ganglion lymphatique axillaire atteint. Des patients présentant un risque de récidive moindre faisaient aussi partie de cette cohorte.

Dans le SPDN précédent, l’essai monarchE a atteint le paramètre principal d’efficacité lors de la deuxième analyse provisoire, en date limite du 16 mars 2020, soit la survie sans maladie invasive (SSMi). En effet, les résultats ont démontré que l’utilisation de l’abémaciclib en association avec une endocrinothérapie menait à une réduction statistiquement significative de 25,3 % du risque de développer une maladie invasive, comparativement à l’endocrinothérapie seule (rapport de risque [RR] = 0,747, intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,598, 0,932, p = 0,0096). Quatre mois plus tard, lors de l’analyse finale de la SSMi, en date limite du 8 juillet 2020, l’essai a atteint une signification statistique pour les principaux paramètres secondaires. L’abémaciclib en association avec une endocrinothérapie diminuait de 30 % le risque de développer une maladie invasive, comparativement au traitement standard, chez les patients présentant un indice Ki-67 ≥20 % des cohortes 1 et 2 (RR = 0,691 [IC à 95 % : 0,519, 0,920]), et de 36 % chez les patients présentant un indice Ki-67 ≥20 % de la cohorte 1 uniquement (RR = 0,643 [IC à 95 %; 0,475, 0,872]). La cohorte 2 comportait seulement 9 % de la population en intention de traiter, c’est pourquoi elle a été considérée comme seulement exploratoire. Les données sur la survie globale n’étaient pas définitives et n’indiquaient pas d’avantages de l’abémaciclib par rapport au traitement standard (RR = 1,093 [IC à 95 % : 0,746, 1,6] valeur de p = 0,647). L’analyse préliminaire des résultats la cohorte 1 selon les indices Ki-67 suggérait une tendance de survie positive pour les patients présentant un indice Ki-67 ≥20 % (RR = 0,658 [IC à 95 % : 0,377, 1,148]), ce qui n’était pas le cas pour les patients avec un indice Ki-67 <20 % (RR = 1,49 [IC à 95 % : 0,668, 3,322]), ce qui a conduit Santé Canada à restreindre l’approbation de l’abémaciclib aux patients de la cohorte 1 qui présentaient un indice Ki-67 ≥20 %.

En date limite de soumission de données de ce SPDN (données de l’AP SG2 au 1^er juillet 2022), tous les patients ne sont plus en traitement et 80 % d’entre eux ont terminé la période de traitement de 2 ans et plus de 75 % ont été suivies pour au moins 36 mois. Ces résultats ont fourni des données probantes substantielles pour la suite de l’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité de l’abémaciclib dans le contexte du cancer du sein au stade précoce. Dans l’ensemble, l’abémaciclib en association avec l’endocrinothérapie a amené une réduction de 33,6 % du risque de développer une maladie invasive en comparaison à l’endocrinothérapie seule (RR = 0,664 [IC à 95 % : 0,578, 0,762]), avec des taux de guérison allant de 2,8 % à 2 ans à 6,4 % à 4 ans, ce qui indique que des avantages ont été observés au-delà même de la période de traitement de 2 ans. Même si les estimations de survie globale n’étaient pas définitives, une différence a été constatée en faveur de l’abémaciclib lors d’un suivi prolongé de 15 mois (157 vs 173 événements, RR = 0,929 [0,748, 1,153]). L’analyse de la survie globale selon les indices Ki-67 a révélé des résultats positifs et similaires dans les deux sous-groupes de la cohorte 1, c.-à-d. celui avec un Ki-67 ≥20 % (RR = 0,733 [IC à 95 % : 0,533, 1,175]) et celui avec un indice Ki-67 <20 %, RR = 0,772 [IC à 95 %]. (IC : 0,506 <1,175). Ces résultats permettent d’atténuer les préoccupations antérieures sur de possibles répercussions négatives du médicament chez les patients présentant un indice Ki-67 <20 %. De plus, des analyses des interactions post-hoc ont suggéré qu’il n’y avait aucune différence dans l’effet thérapeutique entre les deux cohortes ou entre les sous-groupes de Ki-67 de la cohorte 1, ce qui soutient l’idée selon laquelle l’indice Ki-67 ne doit pas être un prérequis pour commencer un traitement à l’aide de l’abémaciclib.

Le profil d’innocuité de l’abémaciclib dans le traitement du cancer du sein au stade précoce établi à partir de l’AP SG2 mis à jour est conforme aux informations connues sur ce produit dans un contexte métastatique. Comparativement au traitement standard, les patients traités à l’aide de l’abémaciclib ont vécu une incidence accrue d’événements indésirables apparus en cours de traitements (98,4 % vs 88,9 %); d’événements indésirables graves (15,5 % vs 9,1 %) et d’abandons de traitement en raison d’événements indésirables (6,4 % vs 1,1 %). Dans le groupe abémaciclib, les événements indésirables apparus en cours de traitements les plus souvent rapportés (>20 %) incluaient la diarrhée, la neutropénie, la fatigue, la leucopénie, des douleurs abdominales, des nausées et de l’anémie. La plupart de ces événements indésirables étaient légers à modérés et leur fréquence a diminué au fil du temps. Similairement à ce qui était observé dans un contexte métastatique, les événements indésirables présentant un intérêt particulier répertoriés dans l’essai monarchE incluaient la neutropénie, la diarrhée, des problèmes de foie, des thromboses veineuses et la pneumopathie interstitielle/pneumonite. La plupart des événements indésirables présentant un intérêt particulier étaient légers à modérés, sans mener à abandonner le traitement. Selon la dernière AP SG2, la majorité des événements indésirables sérieux se sont résorbés sans complications importantes et sans modification substantielle notable de la qualité de vie des patients ou de ses résultats de santé. Dans l’ensemble, dans un contexte de cancer du sein au stade précoce, le traitement abémaciclib en association avec l’endocrinothérapie était généralement accepté, toléré et géré efficacement à l’aide de modifications posologiques et de mesures générales de soutien.

L’examen de ce SPDN a ensuite porté sur les divergences numériques d’événements de thromboembolie artérielle de tous grades notées entre les groupes de traitement abémaciclib et les groupes de traitement contrôle, et ce, spécialement dans un contexte métastatique. L’examen des informations présentées a permis de conclure que même si les données n’étaient pas suffisamment robustes pour établir un lien de cause à effet entre l’abémaciclib et la thromboembolie artérielle, l’inclusion de cet événement indésirable dans la section des mises en garde et précautions de la monographie de produit était une mesure adéquate de réduction des risques.

Malgré la présence d’incertitudes sur le réel avantage d’ajouter l’abémaciclib à l’endocrinothérapie chez les plus petits sous-groupes de patients dont la maladie présentait un faible risque de récidive (dans la cohorte 2), l’ensemble des données probantes contenues dans ce SPDN démontrent que le profil avantage-risque de l’association des deux traitements demeure favorable pour les patients atteintes d’un cancer du sein au stade précoce RH positif et HER2 négatif présentant un haut risque de récidive et indiquent que l’indice Ki-67 n’est désormais plus une exigence pour commencer le traitement.

Dans l’ensemble, on s’attend à ce que les avantages prévus de Verzenio l’emportent sur ses risques lorsqu’il est utilisé dans les conditions d’utilisation recommandées dans la monographie de produit approuvée.

Pour plus de détails sur Verzenio, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.