Sommaire de décision réglementaire portant sur Brukinsa

L’objectif de ce supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) était de demander l’autorisation pour une nouvelle indication de Brukinsa (zanubrutinib), en association avec l’obinutuzumab, pour le traitement de patients adultes atteints de lymphome folliculaire (LF) ayant reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs. L’indication finale pour Brukinsa en association avec l’obinutuzumab est pour le traitement de patients adultes atteints de LF récidivant ou réfractaire de grade 1, 2 ou 3a ayant reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs. Cette présentation faisait partie de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives (IPTNSA), en collaboration avec la Suisse et le Royaume-Uni. Le Canada a dirigé l’évaluation de l’innocuité et de l’efficacité clinique du médicament dans l’étude pivot et dans les études cliniques complémentaires, ainsi que l’évaluation de la pharmacologie clinique. Le Royaume-Uni et la Suisse ont effectué la révision par les pairs, respectivement via la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) et l’institut suisse des produits thérapeutiques Swissmedic (SMC).

Le promoteur a mené l’étude pivot internationale multicentrique de phase II, contrôlée par agent actif, à répartition aléatoire (2:1) et en mode ouvert (BGB-3111-212), qui comparait l’efficacité et l’innocuité de Brukinsa en association avec l’obinutuzumab avec l’obinutuzumab en monothérapie chez 217 patients présentant un LF récidivant/réfractaire et ayant reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs. D’autres patients présentant un LF récidivant/réfractaire ont aussi été évalués dans une étude complémentaire de phase I à un seul groupe (BGB-3111-GA-101). Le paramètre principal d’évaluation était le taux de réponse objective (TRO), comme déterminé par un examen central indépendant à l’insu (ECII) dans la population en intention de traiter (ITT). Les paramètres secondaires d’évaluation dans la population ITT comprenaient la durée de la réponse (DDR selon l’ECII), la survie sans progression (SSP selon l’ECII), la survie globale (SG) et la qualité de vie (QV).

L’analyse du paramètre principal d’efficacité chez les patients présentant un LF récidivant/réfractaire a démontré que le traitement Brukinsa en association avec l’obinutuzumab, à une dose de 160 mg deux fois par jour, menait à un TRO durable, cliniquement significatif et statistiquement supérieur à celui de l’obinutuzumab en monothérapie (69 % contre 46 %, respectivement). Un TRO constant a été observé dans tous les sous-groupes analysés, indiquant un avantage pour le groupe en association par rapport au groupe obinutuzumab, notamment selon l’âge, l’indice de performance et le niveau de risques. En particulier, les réponses complètes (RC) étaient deux fois plus fréquentes (39 %) dans le groupe en association que dans le groupe obinutuzumab (19 %). Ce résultat est cliniquement significatif étant donné que les RC sont typiquement associées à de longues rémissions. Les résultats obtenus pour les paramètres secondaires de SSP, de SG et de QV étaient aussi plus favorables pour le groupe en association que pour le groupe en monothérapie (obinutuzumab), malgré le fait que les données de SG n’étaient pas considérées comme suffisamment accomplies pour être concluantes à ce moment. Comme ces paramètres n’ont pas fait partie de la hiérarchisation des tests statistiques, les résultats et les valeurs de p associés sont considérés à titre descriptif seulement. Enfin, le TRO (72 %) obtenu dans l’étude non-pivot (GA-101) était cohérent avec celui de l’étude pivot, appuyant ainsi le paramètre principal d’efficacité.

Le profil d’innocuité global de Brukinsa en association avec l’obinutuzumab a été évalué auprès de 179 patients présentant un LF récidivant/réfractaire et ayant reçu des traitements systémiques antérieurs. Ils participaient à l’étude pivot 212 (n = 143) et à l’étude à l’appui GA-101 (n = 36). En cohérence avec le profil d’innocuité établi antérieurement pour Brukinsa, les toxicités significatives d’intérêt particulier sont encore d’ordre carcinogène (cancer de la peau), cardiovasculaire (arythmies et hypertension), gastro-intestinal (diarrhée), hématologique (cytopénies), immunitaire (infections et réactivations), respiratoire (maladie pulmonaire interstitielle), vasculaire (hémorragie), tératogène (toxicité embryonnaire et fœtale) et enfin, lié au syndrome de lyse tumorale. Cette liste de risques et toxicités est comparable à celle comprise dans la monographie de produit (MP) de Brukinsa, à l’exception des risques additionnels liés à l’obinutuzumab : réactions liées à la perfusion, leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) et hypersensibilité. Aucun nouveau risque significatif pour l’innocuité n’a été identifié pour l’association de Brukinsa avec l’obinutuzumab, ni dans l’étude pivot ni dans les études à l’appui dans la population cible. Il y a eu une augmentation notable de l’incidence des thrombocytopénies de grade 3 ou plus dans l’étude pivot. Toutefois, malgré une plus longue durée médiane de traitement, cette incidence accrue n’a pas mené à un risque accru d’hémorragies sévères (grade 3 ou 4). En outre, peu importe la durée de traitement, les diminutions ou arrêts de dose n’étaient pas fréquents et étaient en nombre com parable dans les deux groupes. Tout compte fait, tous les risques importants pour l’innocuité de l’association de Brukinsa avec l’obinutuzumab sont clairement soulignés dans le tableau Effets Indésirables et dans l’Encadré Mises en Garde, et Précautions Importantes de la MP de Brukinsa. De plus, comme démontré dans l’étude pivot, les risques importants sont gérables par des modifications ou arrêts de dose et/ou une pratique médicale standard. Ces stratégies d’atténuation des risques sont clairement indiquées dans la MP.

Le promoteur a présenté un plan de gestion des risques (PGR) et il a été considéré comme étant acceptable par la Direction des produits de santé commercialisés. Il a été conclu que, dans l’ensemble, il n’y avait pas de nouvelles préoccupations en matière d’innocuité propres à la population de patients présentant un LF récidivant/réfractaire et qui nécessitent une attention supplémentaire dans le PGR.

Les données de pharmacologie clinique appuient l’utilisation prévue de Brukinsa dans la population cible. Les principales conclusions de pharmacologie clinique, les risques pertinents et les incertitudes sont traités correctement dans la MP finale.

Les documents d’étiquetage sont conformes aux exigences réglementaires nécessaires et aux documents d’orientation sur l’étiquetage.

En conclusion, l’étude pivot a démontré un profil d’efficacité et d’innocuité acceptable pour Brukinsa lorsqu’utilisé en association avec l’obinutuzumab chez des patients atteints de LF récidivant ou réfractaire de grade 1, 2 ou 3a ayant reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs. Le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de l’association proposée de Brukinsa avec l’obinutuzumab est également positif dans les conditions d’utilisation proposées.

Pour plus de détails sur Brukinsa, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.