Sommaire de décision réglementaire portant sur Mirena

Ce supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) a été présenté par Bayer inc. afin d’obtenir l’autorisation de commercialisation pour prolonger l’indication de contraception pour Mirena (système intra-utérin contenant 52 mg de lévonorgestrel) de 5 ans à 8 ans. Après examen, la prolongation proposée de la période de contraception a été approuvée. Le traitement de la ménorragie idiopathique demeure pour une durée maximale de 5 ans.

L’efficacité contraceptive de Mirena pour une durée prolongée de 3 ans après 5 ans d’utilisation a été évaluée dans l’étude Mirena Extension Trial (MET; protocole 18649), une étude multicentrique, ouverte et non contrôlée menée aux États-Unis. L’étude a recruté des femmes âgées de 18 à 35 ans qui utilisaient Mirena depuis au moins 4,5 ans et pas plus de 5 ans au moment de leur inscription. La population était composée de 362 femmes.

Le taux de grossesse, exprimé sous forme d’indice de Pearl (IP), a été le paramètre principal d’évaluation utilisé pour mesurer l’efficacité contraceptive. L’IP était basé sur des cycles d’exposition de 28 jours; les cycles évaluables excluaient ceux pour lesquels une méthode de contraception supplémentaire avait été utilisée, sauf si une grossesse était survenue au cours de ce cycle. L’IP pour la 6^e année d’utilisation, basé sur une grossesse survenue au cours de la 6^e année et dans les 7 jours suivant le retrait ou l’expulsion de Mirena et 3 870 cycles évaluables, était de 0,34 avec une limite supérieure de l’intervalle de confiance (IC) à 95 % égale à 1,88. L’IP pour la 7^e année d’utilisation, basé sur une grossesse survenue au cours de la 7^e année et dans les 7 jours suivant le retrait ou l’expulsion de Mirena et 3 232 cycles évaluables, était de 0,40 avec une limite supérieure de l’IC à 95 % égale à 2,25. L’IP pour la 8^e année d’utilisation, basé sur l’absence de grossesse survenant au cours de la 8^e année et dans les 7 jours suivant le retrait ou l’expulsion de Mirena et 2 534 cycles évaluables, était de 0,00 avec une limite supérieure de l’IC à 95 % égale à 1,90. Le taux de grossesse cumulé à 3 ans pour les années 6, 7 et 8 a été estimé par la méthode de Kaplan-Meier. Sur la base de 2 grossesses (1 au cours de l’année 6 et 1 au cours de l’année 7) et de 10 216 cycles d’exposition, le taux de grossesse cumulé à la fin de la période de 3 ans d’utilisation prolongée (années 6, 7 et 8) était de 0,68 % avec une limite supérieure de l’IC à 95 % égale à 2,71 %.

Par conséquent, dans cette présentation, le promoteur a démontré qu’un système intra-utérin (SIU) comme Mirena conservait des preuves substantielles d’efficacité contraceptive (c.-à-d., PI < 1) lors d’une utilisation prolongée de 3 ans.

En ce qui a trait à l’innocuité, 362 sujets ayant pris part au traitement prolongé de 3 ans ont été inclus dans les analyses d’innocuité. Dans l’étude MET, aucun décès n’est survenu durant les années 6, 7 et 8 d’utilisation de Mirena. Les événements indésirables apparus en cours de traitements les plus fréquents étaient la prise de poids (9,1 %), la vaginose bactérienne (7,5 %), l’infection des voies urinaires (7,5 %) et la nasopharyngite (5,8 %). Durant la période de prolongation de 3 ans, les événements indésirables apparus en cours de traitements étaient généralement comparables à ceux rapportés dans les études de 5 ans d’utilisation, en plus d’une incidence accrue de prise de poids et de l’anxiété. Les saignements menstruels abondants, l’hémorragie vaginale et la douleur pelvienne étaient les événements indésirables apparus en cours de traitement et associés au médicament les plus souvent rapportés (n = 8; 2,2 % pour chacun).

Les événements indésirables d’intérêt particulier associés à l’utilisation d’un système intra-utérin/lévonorgestrel (SIU-LNG) et qui sont considérés comme cliniquement significatifs incluaient la perforation utérine, l’expulsion du système, l’infection pelvienne (par ex., le syndrome inflammatoire pelvien [SIP], l’endométrite et la septicémie), les kystes de l’ovaire, la grossesse ectopique, le bris du système et les changements du profil de saignements.

Dans l’étude MET, 4 femmes ont rapporté avoir reçu le diagnostic de perforation utérine durant l’étude (1 cas d’incrustation du système [0,3 %] et 3 cas de perforation utérine [0,8 %]). Pour 3 patientes sur 4 ayant subi une perforation utérine, Mirena avait été inséré 1 à 2 mois après l’accouchement et 2 d’entre elles allaitaient à ce moment-là. Deux femmes ont reçu le diagnostic durant l’année 7; et 2 l’ont reçu à la fin de la période de 3 ans d’utilisation (année 8) alors qu’elles se présentaient pour le retrait du SIU. Dans l’étude MET, le taux global de perforation utérine était de 1,1 %. Il est indiqué dans la monographie de produit (MP) que tant l’allaitement au moment de l’insertion que l’insertion jusqu’à 6 semaines après l’accouchement étaient associés à un risque accru de perforation utérine. Le taux de perforation observé dans l’étude MET reflète la présence d’un risque de base accru pour la population étudiée (chez qui l’insertion de Mirena s’est effectuée en dehors du cadre contrôlé de l’étude). Au total, il y a eu 5 cas d’expulsion du système Mirena (1,4 %) durant l’étude : durant l’année 6, 2 cas d’expulsion partielle, et durant l’année 7, 2 cas d’expulsion partielle et 1 cas d’expulsion totale. Aucune expulsion de Mirena n’est survenue lors de l’année 8. Aucun cas confirmé de SIP n’a été signalé durant les années 6 à 8 d’utilisation de Mirena, bien qu’un cas ait été suspecté. Huit femmes (2,2 %) ont rapporté avoir eu des kystes de l’ovaire, mais aucun cas n’a nécessité de traitement spécifique ou n’a mené à l’arrêt du traitement par Mirena. Un cas de grossesse ectopique a été rapporté durant l’année 7 et 1 cas d’avortement spontané a été rapporté durant l’année 6. On a signalé 3 cas de bris du système, lesquels ont tous été associés à une difficulté de retrait de Mirena durant la période prévue à cet effet à l’année 8. Deux cas de bris sont survenus en contexte des 2 cas de perforation qui ont nécessité un retrait par chirurgie (une hystéroscopie dans un cas et une laparoscopie dans l’autre). Le troisième bris a été rapporté associé à une difficulté à retirer le système, mais n’était pas lié à une perforation utérine. Les profils de saignements utérins et l’aménorrhée étaient comparables à ceux obtenus lors de 5 premières années d’utilisation de Mirena.

En résumé, l’évaluation de l’innocuité dans l’étude MET a démontré un profil de réactions indésirables durant les années 6 à 8 similaire à celui obtenu dans l’étude portant sur les 5 premières années d’utilisation. Globalement, les événements indésirables apparus en cours de traitement et les événements indésirables graves signalés dans l’étude MET étaient comparables à ceux des études cliniques qui portaient jusqu’à 5 années d’utilisation de Mirena. Il n’y a eu aucun résultat inattendu pour ces deux types d’événements indésirables.

Afin d’appuyer l’innocuité de Mirena pour une période au-delà de 5 ans d’utilisation, le promoteur a compilé et présenté les données d’évaluations d’événements indésirables contenues tirées de rapports après commercialisation qui fournissaient des renseignements sur une utilisation de Mirena sur plus de 5 ans en continu (trois rapports couvrent les années 2013 à 2021). Les trois rapports après commercialisation du promoteur ont indiqué qu’aucun nouveau signal lié à l’innocuité et pouvant nuire au profil d’innocuité de Mirena sur plus de 5 ans d’utilisation n’avait été identifié.

En conclusion, les résultats obtenus dans l’étude MET pour les années 6, 7 et 8 d’utilisation de Mirena et l’ensemble des renseignements tirés des rapports après commercialisation permettent d’appuyer l’approbation de Mirena pour la prévention d’une grossesse pour une durée maximale de 8 ans. Tous les événements indésirables potentiellement identifiables ont été traités dans la MP. Un Plan de gestion des risques a aussi été présenté afin de surveiller les enjeux connus et potentiels en matière d’innocuité et d’en minimiser les risques associés. Aucun problème qui empêchait la recommandation d’approbation n’a été soulevé par les spécialités qui révisaient ce SPDN (le Bureau des sciences pharmaceutiques, la Division de l’évaluation biopharmaceutique, la Direction des instruments médicaux, la Pharmacologie clinique et l’efficacité clinique/l’innocuité, la Division d’étiquetage et la Direction des produits de santé commercialisés). L’équipe de révision a conclu que l’équilibre des risques et des bienfaits de Mirena demeure positif lorsqu’il est prescrit selon les conditions recommandées d’utilisation décrites dans la MP.

Pour plus de détails sur Mirena, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.