Sommaire de décision réglementaire portant sur Rexulti

Ce supplément à une présentation de drogue nouvelle a été déposé pour Rexulti afin d'obtenir l'approbation d'une nouvelle indication pour le traitement de l'agitation associée à la maladie d'Alzheimer.

L'efficacité et l’innocuité de Rexulti dans le traitement de l'agitation associée à la maladie d'Alzheimer (AMA) ont principalement été étayées par trois essais cliniques pivots de phase 3, à double insu, contrôlés par placebo et menés sur 12 semaines, à savoir l'étude 331-12-283, l'étude 331-12-284 et l'étude 331-14-213. L'ensemble des données cliniques comprenait également une étude observationnelle de 2 mois, une étude de prolongation de 12 semaines recrutant des sujets ayant pris part à l'un des essais pivots, ainsi que des données préliminaires tirées d'un essai contrôlé en cours au Japon et de son étude de prolongation associée. Les essais pivots ont été réalisés dans des conditions expérimentales et selon un plan similaires. Ils ont tous été réalisés à double insu pendant une période de 12 semaines et ont inclus des sujets atteints de la maladie d'Alzheimer (MA) à divers degrés de gravité de démence, déterminés en fonction d’un score entre 5 et 22 lors d’un mini-examen de l’état mental (Mini-Mental State Examination ou MMSE), et qui devaient présenter une agitation importante. D’après les connaissances acquises lors des deux essais précédents (étude 331-12-283 et étude 331-12-284), l’étude 331-14-213 comportait un critère d’admissibilité supplémentaire, selon lequel les sujets devaient satisfaire au critère pour le facteur 1 sur l’échelle d’évaluation de l’agitation de Cohen-Mansfield (CMAI), correspondant aux comportements d’agitation suivants : frapper, donner des coups de pied, griffer, saisir, pousser, se blesser ou blesser autrui, lancer des objets, jurer ou agresser verbalement autrui, cracher, déchirer des objets ou détruire des biens, crier et mordre. Dans deux des trois essais pivots, un schéma posologique fixe a été évalué (étude 331-12-283 : 1 milligramme par jour [mg/jour], 2 mg/jour par rapport au placebo; étude 331-14-213 : 2-3 mg/jour par rapport au placebo), tandis que dans la troisième étude, un schéma posologique flexible a été mis à l’essai (étude 331-12-284 : 0,5-2 mg/jour par rapport au placebo). Dans le cadre des trois essais pivots, les critères d'efficacité primaires et secondaires étaient le changement observé à la semaine 12, par rapport à la valeur de référence, du score total sur l’échelle CMAI et du score de gravité de la maladie selon l’impression clinique globale (Clinical Global Impression-Severity of illness ou CGI-S), respectivement.

Dans l'étude 331-12-283, une réduction statistiquement significative du score total sur l’échelle CMAI a été observée dans le groupe recevant la dose de 2 milligrammes (mg) par rapport au placebo. Toutefois, cette observation n'a pas été étayée par les analyses de sensibilité ni par le principal critère d’évaluation secondaire. En raison de l'échec partiel au critère d'évaluation primaire (aucune différence dans le groupe recevant la dose de 1 mg par rapport au placebo) et de la procédure d’analyse hiérarchique, aucune des analyses subséquentes initialement prévues n'a pu être prise en compte pour étayer l'efficacité. Dans le cadre de l'étude 331-14-213, qui incluait des sujets présentant des comportements agressifs (facteur 1 sur l’échelle CMAI), les critères d'efficacité primaires et secondaires principaux ont été atteints. Une observation constante était que les effets bénéfiques de Rexulti sur l'agitation nécessitaient environ 8 semaines pour se manifester. Le critère d'évaluation primaire n'a pas été atteint dans le cadre de l’étude 331-12-284 (schéma posologique flexible), et en raison de la procédure d’analyse hiérarchique, aucune des analyses subséquentes initialement prévues n'a pu être prise en compte pour étayer l'efficacité. Plusieurs incertitudes subsistaient après l'évaluation de l'ensemble des données sur l’efficacité, mais un effet bénéfique sur l'agitation chez les sujets présentant une AMA et des comportements agressifs a été observé, et toutes les incertitudes ont été atténuées grâce à une indication plus stricte sur l’étiquette, notamment en limitant cette indication aux patients présentant une AMA et des comportements agressifs et ne répondant pas aux traitements non pharmacologiques.

Le profil d’innocuité de Rexulti chez les sujets présentant une AMA a été évalué principalement à l’aide de l'ensemble des données regroupées des trois essais pivots et de l'étude de prolongation de 12 semaines réalisée dans le cadre de l'étude d’essais cliniques 331-14-213. Dans le cadre des essais pivots de 12 semaines sur l’AMA, 655 sujets au total ont été exposés à au moins une dose de Rexulti. Les taux d'achèvement du traitement pendant l'étude étaient élevés (86,8 % chez les sujets exposés à Rexulti et 88,9 % dans le groupe placebo). Dans l'ensemble, l'utilisation de Rexulti chez les sujets présentant une AMA s'est avérée sûre. L'incidence des événements indésirables survenus pendant le traitement et des événements indésirables graves était similaire dans le groupe ayant reçu Rexulti (51,1 % et 6,4 %, respectivement) et dans le groupe placebo (45,9 % et 4,1 %, respectivement). Les événements indésirables les plus fréquents survenus pendant le traitement incluaient les suivants : nasopharyngite, infection des voies urinaires, étourdissements, somnolence et insomnie. Un risque connu associé à l'exposition à des antipsychotiques chez les patients âgés atteints de démence est une mortalité accrue. Une mise en garde à cet effet paraît dans un encadré sur toutes les monographies de produits (MP) des antipsychotiques. Un déséquilibre dans les taux de mortalité a été observé entre les sujets âgés traités par Rexulti et ceux ayant reçu un placebo au cours du programme de développement clinique de Rexulti parmi les sujets présentant une AMA. Onze (11) décès ont été signalés, dont dix (10) chez des sujets exposés à Rexulti (taux de mortalité de 0,7 % contre [c.] 0,2 %); on ne peut donc pas exclure un risque accru de mortalité chez les patients âgés recevant Rexulti. Malgré ce déséquilibre, le risque de mortalité était plus faible dans les essais cliniques de Rexulti chez les sujets présentant une AMA qu’aux taux de mortalité publiés pour les patients âgés atteints de démence et exposés à des antipsychotiques (4,5 % c. 2,6 % dans le groupe placebo, selon les méta-analyses de la Food and Drug Administration). En raison de ce déséquilibre, l'encadré de mise en garde existant en ce qui concerne le risque de mortalité chez les patients âgés atteints de démence a été maintenu dans la MP de Rexulti, et de l’information supplémentaire a été ajoutée à la section Posologie et administration. De plus, afin de maintenir un rapport avantages/risques positif, l'indication a été restreinte aux patients présentant une agitation et des comportements agressifs.

L'utilisation à plus long terme de Rexulti (dose quotidienne de 2 ou 3 mg pendant une période allant jusqu’à 24 semaines) s'est avérée généralement sûre et bien tolérée chez les sujets présentant une AMA; aucun décès ou nouveau signal relatif à l’innocuité n'ayant été observé lors de l'essai de prolongation de 12 semaines (étude 331-201-00182). Cependant, seuls 142 sujets ont été exposés à Rexulti pendant 24 semaines, ce qui est jugé insuffisant, d’après la ligne directrice de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, Clinical Safety for Drugs used in Long-Term Treatment: Population exposure: The extent of population exposure to assess clinical safety, pour caractériser correctement le profil d’innocuité à long terme de Rexulti chez les patients présentant une AMA. Les résultats exploratoires d'efficacité ont indiqué que l'agitation a continué à diminuer pendant les 12 semaines de l’essai de prolongation du traitement par Rexulti, suggérant ainsi un maintien de l'effet de Rexulti sur l'agitation pendant une période allant jusqu'à 24 semaines.

Un plan de gestion du risque actualisé a été examiné par Santé Canada et jugé acceptable.

Dans l’ensemble, les avantages de Rexulti dans la prise en charge des symptômes d’AMA chez les sujets ayant des comportements agressifs et ne répondant pas aux traitements non pharmacologiques l'emportent sur les risques lorsque le médicament est utilisé conformément à l’information contenue dans la monographie de produit. Par conséquent, un avis de conformité (AC) a été recommandé.

Pour plus de détails sur Rexulti, veuillez consulter la monographie de produit approuvée par Santé Canada, qui se trouve dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.