Sommaire de décision réglementaire portant sur Okedi

Cette présentation de drogue nouvelle a été soumise par Laboratorios Farmaceuticos Rovi S.A. afin d’obtenir une autorisation de mise en marché pour Okedi, une nouvelle formulation de l’antipsychotique atypique rispéridone, sous forme de suspension à libération prolongée, pour injection intramusculaire (muscles fessiers et deltoïdes) une fois par mois pour le traitement de la schizophrénie chez les adultes.

Dans cette présentation de drogue nouvelle (PDN), le promoteur a cherché à obtenir l’approbation pour Okedi, une suspension à libération prolongée de rispéridone pour injection intramusculaire offerte en deux concentrations : 75 et 100 milligrammes (mg). Après sa reconstitution, la préparation d’Okedi est administrée par voie intramusculaire, soit dans les muscles deltoïdes ou fessiers. Le médicament a été mis au point pour fournir des niveaux thérapeutiques soutenus de rispéridone pendant 28 jours, ce qui élimine la nécessité d’un traitement quotidien. Les résultats de l’étude ROV-RISP-2020-02 ont démontré que les niveaux thérapeutiques sont atteints dès les premières heures suivant l’administration, ce qui élimine la nécessité de la prise d’une dose d’attaque par voie orale au début du traitement. Une étude de biodisponibilité a été menée pour démontrer que 100 mg d’Okedi permet d’atteindre des concentrations plasmatiques de la fraction active de rispéridone (rispéridone + son métabolite, la 9-OH-rispéridone) à l’état d’équilibre similaires à celles obtenues avec 4 mg de rispéridone administrée par voie orale. Les modèles pharmacocinétiques de population et d’extrapolation ont confirmé la similitude des doses de 75 mg d’Okedi et de 3 mg de rispéridone par voie orale.

Les caractéristiques pharmacocinétiques d’Okedi ont indiqué une augmentation initiale rapide de la concentration; le premier pic ayant été atteint 48 heures après l’administration, suivi d’un deuxième pic observé entre 18 et 25 jours après l’administration. De ce fait, la concentration thérapeutique dans le plasma est maintenue pendant 28 jours après l’administration. L’élimination du médicament par l’organisme s’est terminée entre 40 et 45 jours après l’administration. Le deuxième pic a été suivi d’une vitesse d’élimination rapide durant laquelle le niveau minimal de concentration thérapeutique n’a pas été maintenu au-delà du 28^e jour après l’administration. Cette information a été soulignée dans la section des recommandations posologiques de la monographie de produit (MP) en ce qui concerne la planification de la dose subséquente.

L’efficacité d’Okedi a été démontrée au moyen d’une étude croisée, randomisée, menée à double insu, contrôlée avec placebo de 12 semaines (ROV-RISP-2016-01, PRISMA-3), suivie d’une phase de prolongation ouverte de 12 mois. La partie à double insu de l’étude PRISMA-3 a été réalisée auprès de patients adultes (âgés de 18 à 64 ans) atteints de schizophrénie, qui présentaient une exacerbation aiguë de leurs symptômes. Les patients ont reçu quatre injections d’Okedi de 75 mg (n = 129) ou de 100 mg (n = 129); ou un placebo (n = 132). Le critère de jugement principal était le changement total du score de l’échelle des symptômes positifs et négatifs (PANSS) par rapport à la valeur de base, une mesure validée et largement utilisée pour l’efficacité des antipsychotiques. Les deux doses d’Okedi ont connu une amélioration statistiquement significative et cliniquement significative par rapport au placebo (différence des moyennes des moindres carrés). La comparaison directe avec la rispéridone par voie orale n’a pas été possible, bien que l’efficacité observée avec l’Okedi était typique de l’efficacité attendue d’un traitement à la rispéridone. Les deux sites d’injection ont été évalués selon la préférence des participants. Aucune différence significative n’a été observée entre les paramètres pharmacocinétiques et le profil d’innocuité des deux sites d’injection.

Le profil d’innocuité observé avec Okedi correspondait à celui de la rispéridone et d’autres antipsychotiques atypiques. Il comprend la prise de poids, l’hyperprolactinémie, les maux de tête et la somnolence.

Dans la partie à double insu de l’étude pivot à court terme (12 semaines) (ROV-RISP-2016-01, PRISMA-3), les effets indésirables les plus courants (chez plus de 5 % des patients) étaient l’hyperprolactinémie, l’akathisie, les maux de tête, la somnolence, la prise de poids et la douleur au point d’injection. Ces résultats concordaient avec ceux d’autres produits de rispéridone. D’autres paramètres de laboratoire d’intérêt pour les antipsychotiques atypiques en général, et plus précisément pour rispéridone (glucose, lipides et prolactine) concordaient également avec le profil d’innocuité connu de la rispéridone. On a pris soin d’assurer l’uniformité de l’étiquetage. Aucun signal inattendu relatif à l’innocuité n’a été détecté.

La douleur au point d’injection était l’effet indésirable le plus fréquent et a été signalée par 3,9 % et 0,9 % des participants de la partie à double insu et de la phase de prolongation ouverte, respectivement, de l’étude pivot PRISMA-3. La fréquence de la douleur au point d’injection était semblable dans tous les groupes placebos et de traitement au cours de la partie à double insu de l’étude. Durant la phase de prolongation ouverte, le profil d’innocuité est demeuré conforme à celui de la rispéridone. Des mesures d’efficacité éparses n’ont pas indiqué une variabilité inattendue pendant l’utilisation à long terme, et la plupart des effets indésirables graves les plus courants étaient liés à l’aggravation des symptômes de schizophrénie.

L’information fournie sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d’Okedi (rispéridone) indique que la substance médicamenteuse et les produits pharmaceutiques peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées.

Dans l’ensemble, le profil global des avantages, des préjudices et des incertitudes d’Okedi quant à l’indication actuellement autorisée est favorable lorsque le médicament est utilisé selon le mode d’emploi recommandé dans la monographie de produit approuvée. Par conséquent, la délivrance d’un avis de conformité en application de l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues a été recommandée.

Pour plus de renseignements au sujet d’Okedi, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.