Sommaire de décision réglementaire portant sur Accrufer

On a déposé la présentation de drogue nouvelle (PDN) pour nouvelle substance active (NSA) évoquée dans le présent sommaire afin de demander l’autorisation de mise en marché d’Accrufer (capsules de maltol ferrique) pour administration dans le cadre du traitement de la carence en fer chez les patients adultes qui ne répondent pas ou qui présentent une intolérance aux autres préparations orales à base de fer. Après examen, une indication pour le traitement de l’anémie ferriprive chez les patients adultes qui ne répondent pas ou qui présentent une intolérance aux autres préparations orales à base de fer a été autorisée.

L’innocuité et l’efficacité d’Accrufer dans le traitement de l’anémie ferriprive ont été étudiées au cours de trois essais pivots de phase 3 multicentriques, à répartition aléatoire, menés à double insu et contrôlés par placebo : ST10-01-301 (AEGIS 1), sur des sujets atteints de colite ulcéreuse (CU) et d’une anémie ferriprive concomitante chez qui le traitement par préparations orales de fer (POF) avait échoué ou était impossible; ST10-01-302 (AEGIS 2), sur des sujets atteints de la maladie de Crohn (MC) et d’une anémie ferriprive concomitante chez qui le traitement par POF avait échoué ou était impossible; ST10‑01‑303 (AEGIS 3), sur des sujets atteints d’insuffisance rénale chronique (IRC) non dépendante de la dialyse et d’une anémie ferriprive concomitante.

Les essais AEGIS 1 et AEGIS 2 avaient le même protocole et le même plan expérimental. Par conséquent, les deux essais ont été examinés comme un seul. Ces essais ont été menés auprès de 128 sujets (âgés de 18 à 76 ans; 45 hommes et 83 femmes) atteints d’une maladie inflammatoire de l’intestin (MII) quiescente (58 sujets atteints de CU et 70 sujets atteints de la MC) et présentant des concentrations d’hémoglobine (Hb) de départ comprises entre 9,5 g/dl et 12 ou 13 g/dl (respectivement chez les femmes et les hommes) et un taux de ferritine < 30 μg/l. Tous les sujets avaient interrompu un traitement antérieur à base de POF en raison de son manque d’efficacité ou de leur incapacité à tolérer les produits oraux de substitution ferrique. Les sujets ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 dans le groupe devant recevoir 30 mg d’Accrufer deux fois par jour ou dans le groupe témoin devant recevoir un placebo apparié. La durée de l’essai était de 12 semaines.

Le principal critère d’efficacité des essais AEGIS 1 et 2 était le changement moyen comparatif de la concentration d’Hb pour Accrufer par rapport au placebo de l’inclusion à la 12^e semaine. À la 12^e semaine, le changement moyen de la concentration d’Hb par rapport à l’inclusion, selon la méthode des moindres carrés (MC), était de 2,25 g/dl pour Accrufer et de 0,06 g/dl pour le placebo. L’augmentation de la concentration d’Hb par rapport au point de départ observée pour Accrufer et le placebo présentait une différence statistiquement et cliniquement significative favorable à Accrufer (la différence moyenne selon la méthode des MC était de 2,18 g/dl [p < 0,0001]). De plus, les résultats secondaires quant à l’efficacité (sans ajustement en fonction de la multiplicité) allaient dans le sens des résultats observés pour le principal critère d’efficacité. Fait à noter, les sujets qui ont présenté une augmentation cliniquement significative de l’inclusion à la 12^e semaine, soit de 1 g/dl, étaient plus nombreux dans le groupe ayant reçu Accrufer que dans le groupe placebo (Accrufer, 78,1 % des sujets; placebo, 10,9 % des sujets). L’augmentation cliniquement significative de 1 g/dl par rapport à l’inclusion a d’ailleurs été observée chez les sujets traités par Accrufer dès la 4^e semaine. De plus, les taux moyens de ferritine chez les sujets traités par Accrufer se sont améliorés de façon constante de l’inclusion (8,6 μg/l) à la 12^e semaine (26,0 μg/l), pour une amélioration globale moyenne de 17,3 μg/l. L’effet du traitement a été démontré dans les deux populations atteintes de MII.

L’essai AEGIS 3 incluait 167 sujets (âgés de 30 à 90 ans; 50 hommes et 117 femmes) atteints d’IRC non dépendante de la dialyse et présentant des concentrations d’Hb de départ comprises entre 8 g/dl et 11 g/dl et des taux de ferritine < 25 μg/l avec saturation de la transferrine < 25 % ou des taux de ferritine < 50 μg/l avec saturation de la transferrine < 15 %. Les critères d’inclusion dans cet essai, contrairement aux critères des essais AEGIS 1 et AEGIS 2, n’exigeaient pas que les sujets aient connu l’échec des traitements par les autres POF. Les sujets ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 dans le groupe devant recevoir 30 mg d’Accrufer deux fois par jour ou dans le groupe témoin devant recevoir un placebo apparié. La durée de l’essai était de 16 semaines.

Le principal critère d’efficacité de l’essai AEGIS 3 était le changement moyen comparatif de la concentration d’Hb pour Accrufer par rapport au placebo de l’inclusion à la 16^e semaine. À la 16^e semaine, le changement moyen de concentration d’Hb par rapport à l’inclusion, selon la méthode des MC, était de 0,50 g/dl pour Accrufer et de -0,02 g/dl pour le placebo. Le changement de concentration d’Hb par rapport à l’inclusion observé pour Accrufer et le placebo présentait une différence statistiquement significative favorable à Accrufer (la différence moyenne selon la méthode des MC était de 0,52 g/dl [p = 0,0149]). Les résultats secondaires (sans ajustement en fonction de la multiplicité) allaient dans le sens des résultats observés pour le principal critère d’efficacité. L’analyse, à la 16^e semaine, des résultats des sujets chez qui il y avait eu une réponse au traitement a montré que ceux qui présentaient, depuis l’inclusion, une augmentation de 1 g/dl étaient plus nombreux dans le groupe ayant reçu Accrufer que dans le groupe placebo (Accrufer, 19,8 %; placebo, 8,9 %). De plus, le changement moyen de concentration de ferritine de l’inclusion à la 16^e semaine, selon la méthode des MC, était de 25,42 μg/l chez les sujets traités par Accrufer et de -7,23 μg/l chez les sujets traités par placebo.

Dans l’ensemble, Accrufer a été bien toléré. À l’occasion des essais AEGIS 1 et AEGIS 2, la majorité des sujets ont connu des effets indésirables apparus en cours de traitement (EIAT) d’intensité légère à modérée. Il n’y a eu aucun décès de sujet pendant ces essais. Les EIAT qui se sont produits plus fréquemment dans le groupe Accrufer que dans le groupe placebo étaient les douleurs abdominales (12,5 % c. 7,8 %), la diarrhée (9,4 % c. 6,3 %), la constipation (7,8 % c. 1,6 %), les flatulences (6,3 % c. 0 %), l’hémorragie rectale (4,7 % c. 1,6 %), l’arthralgie (4,7 % c. 0 %) et la gêne abdominale (4,7 % c. 0 %). Les EIAT de forte intensité les plus fréquemment signalés étaient les douleurs abdominales sévères (7,8 % [considérées comme liées au traitement dans une proportion de 4,7 %] c. 1,6 %) et la diarrhée sévère (4,7 % [considérée comme liée au traitement dans une proportion de 1,6 %] c. 1,6 %). La majorité des EIAT signalés au cours de l’essai AEGIS 3 étaient d’intensité légère à modérée. Deux sujets (1 du groupe Accrufer et 1 du groupe placebo) sont décédés au cours de la période de traitement de 16 semaines; ces événements ont été jugés comme sans lien avec le médicament à l’étude. Les EIAT qui ont été plus fréquents dans le groupe Accrufer que dans le groupe placebo sont la diarrhée (9,0 % c. 8,9 %), la constipation (8,1 % c. 3,6 %) et la décoloration des selles (7,2 % c. 1,8 %).

Dans l’ensemble, il a été démontré qu’Accrufer était efficace dans le traitement de l’anémie ferriprive chez les patients adultes qui ne répondent pas ou qui présentent une intolérance aux autres préparations orales à base de fer, ainsi que chez les populations à l’étude ayant des problèmes de santé sous-jacents réputés difficiles à traiter (c.-à-d. la MII et l’IRC) auxquels est liée une anémie ferriprive. La monographie du produit et le plan de gestion des risques prévoient des mesures adéquates d’atténuation des risques. Si l’utilisation du produit est conforme aux recommandations de la monographie, les avantages prévus d’Accrufer devraient l’emporter sur les risques.

Pour plus de détails sur Accrufer, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.