Sommaire des motifs de décision portant sur Aloxi ®

La décision réglementaire canadienne concernant les études pharmacologiques cliniques, dont une étude complète sur le QTc, est fondée sur l'examen par Santé Canada de rapports d'examen détaillés de la FDA, en se référant également aux données publiées au Canada, le cas échéant.

La décision réglementaire canadienne portant sur l'efficacité et l'innocuité cliniques d'Aloxi est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les examens effectués à l'étranger par l'EMA et la FDA ont servi de références.

3.3.1 Pharmacodynamique

Dans le cadre de cette présentation de drogue nouvelle (PDN), le promoteur a fourni des renseignements à l'appui de l'autorisation de commercialisation de deux formulations cliniques d'Aloxi (solution injectable par IV et gélules par voie orale). Les deux formulations ont été étudiées chez des sujets sains et des patients, la plupart du temps en tant que dose unique. On également effectué des études sur l'administration répétée de produit [une fois par jour pendant trois jours consécutifs chez des sujets sains et trois doses administrées un jour sur deux (aux jours 1, 3 et 5) chez des patients] pour la formulation IV uniquement.

Les études non cliniques in vitro ont montré que le palonosétron a le potentiel de prolonger l'intervalle QTc. De plus, une étude approfondie sur le QT a révélé une augmentation proportionnelle à la dose de la modification maximale de l'intervalle QTcI (intervalle QT corrigé individuellement) par rapport à la valeur initiale et du nombre de patients ayant un ∆QTcI compris entre 30 et 60 ms dans trois groupes recevant du palonosétron, bien que les valeurs maximales de ∆QTcI demeurent inférieures au témoin positif (400 mg de moxifloxacine). De plus, les cas de QTc long ont uniquement été observés dans les groupes recevant du palonosétron des études de phase III pivots, à contrôles actifs, mais le palonosétron n'a entraîné de prolongation pertinente sur le plan clinique de l'intervalle QTc pour aucune autre dose étudiée. Enfin, les antagonistes des 5-HT₃ sont réputés pour causer une prolongation du QTc. Par conséquent, on a recommandé l'ajout de renseignements dans la monographie de produit d'Aloxi concernant l'effet potentiel du palonosétron sur l'intervalle QTc, compte tenu des risques accrus pour les patients souffrant d'un intervalle QT long ou qui sont susceptibles d'en acquérir un par exemple (p. ex.) syndrome du QT long congénital, déséquilibre électrolytique) ou en cas d'utilisation concomitante d'Aloxi avec des substances médicamenteuses causant une prolongation du QTc.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

Suite à l'administration par IV d'un seul bolus de produit chez des sujets volontaires sains, on a observé une diminution biphasique de la concentration plasmatique en palonosétron. Après une baisse initiale rapide dans le plasma, on a constaté fréquemment une diminution marquée deux à quatre heures après l'administration du produit, ce qui semble indiquer que le palonosétron fait l'objet d'une recirculation entérohépatique. Chez certains sujets, la valeur du pic secondaire était supérieure au premier pic.

Après administration par voie orale, le palonosétron a été bien absorbé, avec une biodisponibilité absolue d'environ 97 %. Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) ont généralement été atteintes quatre à cinq heures après administration.

La C_max moyenne et la SSC étaient généralement proportionnelles à la dose après administration par IV ou par voie orale (pour des doses allant de 1 à 80 μg/kg) chez les sujets sains et les patients traités pour lutter contre les nausées et vomissements causés par la chimiothérapie (NVCC). On a constaté des variations considérables d'un sujet à l'autre concernant les valeurs de la C_max et de la SSC de zéro à l'infini (SSC_0-∞). D'après la comparaison effectuée entre les études, l'exposition systémique au palonosétron, en termes de SSC, était 30 % supérieure chez les patients atteints de cancer par rapport aux sujets sains.

Chez les sujets sains ayant reçu un bolus de 0,25 mg de palonosétron par IV chaque jour pendant trois jours consécutifs, on a constaté une accumulation 2,1 fois plus élevée. De même chez les patients atteints de cancer ayant reçu un bolus de 0,25 mg de palonosétron par IV pendant 30 secondes aux jours 1, 3 et 5, on a constaté une accumulation 1,42 fois plus élevée.

La prise d'un repas à teneur lipidique élevée n'a pas eu d'effet sur l'absorption des gélules de palonosétron par voie orale. Par conséquent, le palonosétron peut être administré par voie orale avec ou sans nourriture.

Distribution

Le palonosétron se distribue largement dans le corps, comme le laisse suggérer l'important volume apparent moyen de distribution de 8,3 L/kg. Le taux de fixation aux protéines dans le plasma humain était constant au-dessus de la fourchette de concentrations de 5 à 412 ng/mL, atteignant 62 % en moyenne. Les paramètres liés à la clairance et au volume de distribution étaient les mêmes après administration orale qu'après administration par IV.

Métabolisme

Les études in vitro semblent indiquer que le métabolisme du palonosétron s'effectue principalement par l'intermédiaire de l'enzyme cytochrome P450 (CYP) 2D6, mais également par l'intermédiaire du CYP3A4 et du CYP1A2. Après administration par IV, les métabolites principaux étaient un métabolite N-oxyde (M9, représentant environ 12,5 % de la dose administrée) et un métabolite hydroxylé (M4, représentant environ 10,9 % de la dose administrée).

Élimination

Le palonosétron est éliminé inchangé par excrétion rénale et selon les voies métaboliques utilisant de multiples isozymes CYP. Suite à l'administration par IV d'une dose unique de chlorhydrate de palonosétron marqué au [14C] à raison de 10 μg/kg, la clairance rénale de médicament inchangé a atteint 42 % de la clairance totale, tandis qu'environ 50 % de la dose administrée a été métabolisée. Près de 80 % de la dose a été récupérée dans les urines dans les 144 heures suivant l'administration. D'après une étude de phase I, la demi-vie terminale apparente moyenne était de 37,4 heures. Les estimations de clairance rénale après administration par voie orale étaient comprises entre 4,06 et 6,29 L/heure.

Populations particulières

L'âge, le sexe et la race n'ont pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du palonosétron.

Insuffisance rénale

Les valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques primaires chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée étaient les mêmes que celles des sujets sains. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave, la SSC moyenne de zéro au temps (t) (SSC_0-t) était supérieure d'environ 50 % à celle des sujets sains, et l'on a observé une demi-vie terminale prolongée (115-300 heures) chez certains patients. Cependant, aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients souffrant d'insuffisance rénale, quelle qu'en soit la gravité.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints de différents degrés d'insuffisance hépatique, la SSC moyenne du palonosétron n'a pas été affectée de façon significative par l'administration d'une dose unique de palonosétron par intraveineuse, tandis que l'exposition systémique à un métabolite, M9, était considérablement réduite chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à grave. Bien que la demi-vie terminale apparente du palonosétron ait été prolongée d'environ 50 % chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à grave, aucun ajustement posologique n'est nécessaire, car le palonosétron sera administré en une seule dose en milieu clinique.

Interactions entre les médicaments

Les études in vitroindiquent qu'aux concentrations thérapeutiques, le palonosétron n'inhibe pas l'activité des isozymes CYP ni ne l'induit. Les études pharmacocinétiques in vivomontrent que l'administration d'une dose unique de palonosétron par IV n'entraîne pas d'interaction avec le métoclopramide par voie orale à l'état d'équilibre, la dexaméthasone par IV ou l'aprépitant par voie orale, et que l'administration concomitante d'antiacide n'a eu aucun effet sur l'absorption orale ni sur les caractéristiques pharmacocinétiques du palonosétron administré par voie orale.

Bioéquivalence

Une étude de biodisponibilité croisée, comparative et à dose unique, avec inversion de traitement, a été menée auprès de sujets adultes sains à jeun pour comparer la formulation de l'essai clinique et la formulation commerciale du palonosétron par voie orale (0,5 mg). Les données présentées montrent que la formulation utilisée en essai clinique et la formulation commerciale d'Aloxi sous forme de gélule de 0,5 mg sont bioéquivalentes, d'après les normes de bioéquivalence de Santé Canada.

3.3.3 Efficacité clinique

Solution injectable d'Aloxi pour chimiothérapie modérément émétisante

Deux études pivots (PALO-99-03 et PALO-99-04) ont servi à montrer l'efficacité du palonosétron par IV chez les patients recevant un traitement initial de chimiothérapie modérément émétisante (CME).

Ces deux études pivots portaient sur 1132 patients. Elles visaient à comparer une dose unique d'Aloxi par IV (0,25 mg et 0,75 mg) à une dose unique par IV d'ondansétron (32 mg) ou de dolasétron (100 mg) administrées 30 minutes avant une CME comprenant du carboplatine, du cisplatine ≤ 50 mg/m², du cyclophosphamide < 1500 mg/m², de la doxorubicine > 25 mg/m², de l'épirubicine, de l'irinotécan ou du méthotrexate. Aucun corticostéroïde à visée prophylactique n'a été administré dans l'étude PALO-99-03, et seuls 4 à 6 % des patients en ont reçu dans l'étude PALO-99-04. Par conséquent, l'effet de l'administration concomitante de corticostéroïdes n'a pas pu être évalué dans ces études.

Le critère d'évaluation principal était une réponse complète [(RC); aucun épisode émétique ni médicament de secours] dans les 24 heures suivant la chimiothérapie (phase aiguë). Les critères secondaires étaient notamment le contrôle complet [(CC); correspondant à une RC avec au maximum de légères nausées] le nombre d'épisodes émétiques, le délai avant le premier épisode émétique, le délai avant la première administration de médicament de secours, le délai avant l'échec du traitement, la gravité et l'intensité des nausées, la satisfaction globale du patient relativement au traitement antiémétique et la qualité de vie.

Les deux études ont montré la non-infériorité du palonosétron, que ce soit avec la dose de 0,25 ou de 0,75 mg, par rapport à la dose de 32 mg d'ondansétron et à la dose de 100 mg de dolasétron pour la prévention des nausées et vomissements causés par une CME, compte tenu de la RC durant les 24 premières heures suivant la chimiothérapie. L'efficacité du produit est également étayée par sa non-infériorité relativement à tous les critères d'évaluation secondaires dans les 24 heures suivant la chimiothérapie.

Étant donné que l'ondansétron et le dolasétron sont indiqués pour la prévention de la phase aiguë des vomissements et non la phase différée (entre 24 et 120 heures), la supériorité par rapport aux comparateurs est requise pour déterminer l'efficacité du palonosétron durant la phase différée. Durant la phase différée et dans l'ensemble (entre 0 et 120 heures), on a constaté dans les deux études pivots la supériorité du produit dans le groupe ayant reçu 0,25 mg de palonosétron par IV en ce qui concerne les taux de RC, les taux de CC et les taux d'absence de nausées. On a constaté la supériorité du produit concernant ces mêmes taux dans le groupe ayant reçu 0,75 mg de palonosétron dans l'étude PALO-99-04, mais non dans l'étude PALO-99-03. Par conséquent, on considère que la dose de 0,25 mg de palonosétron par IV est efficace pour prévenir les nausées et les vomissements aigus et différés causés par un traitement initial de CME.

Solution injectable d'Aloxi pour chimiothérapie hautement émétisante

L'efficacité du palonosétron par IV chez les patients recevant un traitement initial de chimiothérapie hautement émétisante (CHE) a été prouvée dans le cadre de deux études : l'étude pivot PALO-99-05; et une étude complémentaire de détermination posologique (étude 2330).

L'étude PALO-99-05 était une étude de phase III randomisée à double insu qui comportait trois groupes, pour un total de 667 patients. Elle visait à comparer une dose unique d'Aloxi par IV (0,25 mg et 0,75 mg) à une dose unique par IV d'ondansétron (32 mg) administrées 30 minutes avant une CME comprenant du cisplatine ≥ 60 mg/m², du cyclophosphamide ou de la dacarbazine. Des corticostéroïdes (de la dexaméthasone, ou de la méthylprednisolone en cas de pénurie) à visée prophylactique ont été co-administrés chez 67 % des patients avant la chimiothérapie, à la discrétion des chercheurs.

On a constaté la non-infériorité des deux doses de palonosétron par rapport à la dose de 32 mg d'ondansétron relativement aux taux de RC durant les 24 premières heures suivant la chimiothérapie. Les résultats au sein de la cohorte conforme au protocole étaient compatibles avec les résultats de l'analyse en intention de traiter. On a également constaté la non-infériorité des deux doses de palonosétron par rapport à l'ondansétron en ce qui concerne les taux de RC pour toutes les périodes supplémentaires dans les résultats cumulatifs et quotidiens. Cependant, la supériorité du produit n'a pas été prouvée concernant les taux de RC et de CC ni les autres critères secondaires durant la phase différée (entre 24 et 120 heures) ou globalement (entre 0 et 120 heures).

L'analyse par sous-groupe semble indiquer que le recours à des corticostéroïdes à visée prophylactique était nécessaire pour que l'efficacité de la dose de 0,25 mg de palonosétron reste non inférieure à l'ondansétron durant la phase aiguë, selon les taux de RC observés, bien que l'on ait noté que l'étude n'était pas équipée pour montrer la non-infériorité dans ces sous-groupes individuels.  Par conséquent, il est indiqué dans la monographie de produit que l'efficacité d'Aloxi pour la prévention des nausées et vomissements aigus causés par une CHE a été montrée principalement chez des patients recevant de façon concomitante des corticostéroïdes à visée prophylactique.

Les résultats relatifs à l'efficacité observés chez les patients ayant reçu une CHE dans l'étude de phase III sont étayés par ceux de l'étude de phase II de détermination posologique. Par conséquent, on considère que la dose de 0,25 mg de palonosétron par IV est efficace pour prévenir les nausées et les vomissements aigus causés par un traitement initial de CHE.

Gélules d'Aloxi pour chimiothérapie modérément émétisante

Une étude pivot (PALO-99-13) a servi à montrer l'efficacité du palonosétron par voie orale chez les patients recevant un traitement initial de CME.

PALO-03-13 était une étude clinique multicentrique, randomisée, à double insu et avec contrôle actif portant sur 635 patients recevant une CME comprenant du cyclophosphamide < 1500 mg/m², de la doxorubicine, du carboplatine, de l'épirubicine ou de l'idarubicine. On a comparé une dose unique en gélule de 0,25, de 0,5 ou de 0,75 mg d'Aloxi administrée par voie orale une heure avant la CME à une dose unique de 0,25 mg d'Aloxi administrée par IV 30 minutes avant la chimiothérapie. Dans chaque groupe de traitement, les patients ont de nouveau été répartis aléatoirement afin de recevoir soit de la dexaméthasone, soit un placebo.

Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la RC durant les 24 premières heures suivant le début de la chimiothérapie. Les critères secondaires étaient notamment la RC dans la phase différée, le CC, le nombre d'épisodes émétiques, le délai avant le premier épisode émétique, le délai avant la première administration de médicament de secours, le délai avant l'échec du traitement, la gravité et l'intensité des nausées, la satisfaction globale du patient relativement au traitement antiémétique et la qualité de vie. L'efficacité était fondée sur la non-infériorité du palonosétron administré par voie orale par rapport à la formulation par IV.

On a constaté la non-infériorité des trois doses de palonosétron par voie orale par rapport à la dose de 0,25 mg de palonosétron par IV relativement aux taux de RC durant les 24 premières heures suivant la chimiothérapie. Toutefois, la comparaison des trois groupes de traitement par voie orale n'a révélé aucun lien avec la dose. Les taux de RC durant la phase aiguë étaient comparables dans les trois groupes ayant reçu du palonosétron par voie orale, le taux le plus élevé ayant été relevé dans le groupe à 0,50 mg. De plus, l'étude n'a pas prouvé la non-infériorité des trois doses orales de palonosétron en ce qui concerne la RC par rapport à la dose de 0,25 mg de palonosétron par IV durant la phase différée. Ces résultats coïncident avec ceux relatifs aux taux de CC et aux autres critères d'évaluation secondaires. Enfin, on a observé une efficacité améliorée (augmentation de 20 % des taux de RC) lorsque l'on co-administrait du palonosétron par voie orale ou IV et des corticostéroïdes; ces résultats figurent dans la monographie de produit. Par conséquent, on considère que la dose de 0,5 mg de palonosétron par voie orale est efficace pour prévenir les nausées et les vomissements aigus causés par un traitement initial de CME.

3.3.4 Innocuité clinique

Solution injectable d'Aloxi

Dans les études de phase I et II, les événements indésirables les plus courants, signalés chez ≥ 5 % des patients ayant reçu du palonosétron, étaient les suivants : céphalées; constipation; fièvre; douleurs abdominales; diarrhée; démangeaisons (prurit); douleurs; asthénie; et insomnie. De plus, on a signalé des cas d'étourdissement et d'anorexie chez plus de 5 % des patients ayant reçu ≥ 30 μg/kg de palonosétron, ainsi que des douleurs dorsales chez plus de 5 % des patients ayant reçu 10 à 20 μg/kg de palonosétron. On a également observé les événements indésirables suivants : augmentation des enzymes hépatiques, tachycardie, électrocardiogrammes anormaux, douleurs thoraciques (angine), hypotension et hypertension.

Dans les études cliniques de phase III, 1374 patients ont reçu du palonosétron par IV, parmi lesquels 605 ont reçu une dose unique de 0,25 mg. La plupart des effets indésirables couramment signalés étaient liés à des troubles gastro-intestinaux, à des troubles du système nerveux ou à des troubles généraux. Les événements indésirables les plus fréquents étaient les suivants : maux de tête; constipation; diarrhée; fatigue; et douleurs musculosquelettiques.

La plupart des événements indésirables signalés étaient d'une intensité légère, et l'on a considéré qu'ils n'étaient pas ou probablement pas liés à l'administration de palonosétron. On a observé des événements indésirables dus au traitement chez environ 20 % des patients en tout dans les trois études pivots. Les plus fréquemment liés à la dose de 0,25 mg de palonosétron par IV étaient les maux de tête et la constipation. Les événements indésirables graves (EIG) étaient rares. Tous sauf un (convulsions signalées chez un patient ayant reçu de façon concomitante de la dexaméthasone dans l'étude avec traitement répété) ont été examinés et jugés non liés ou probablement non liés à l'administration de palonosétron. Aucun décès n'a été considéré comme étant dû au médicament étudié.

Dans l'ensemble, on n'a relevé aucune préoccupation constante et significative sur le plan clinique en matière d'innocuité relativement aux paramètres de laboratoire ou aux signes vitaux. Toutefois, on a signalé des résultats d'ECG anormaux pertinents sur le plan clinique, dont des cas de QTc légèrement prolongé, dans les groupes recevant du palonosétron par rapport au groupe recevant de l'ondansétron ou du dolasétron dans les études pivots.

Gélules d'Aloxi

La base de données relative à l'innocuité du palonosétron par voie orale comprend des données issues de quatre études : deux études de phase II (études 2332 et PALO-04-03); et deux études de phase III (études PALO-03-13 et PALO-03-14). Au total, 1061 patients ont participé à ces études, dont 182 ont reçu une dose de 0,50 mg de palonosétron par voie orale.

Dans l'ensemble, les événements indésirables les plus fréquents étaient les troubles gastro-intestinaux (19,7 %), suivis par les troubles du système nerveux (18,2 %). La plupart des événements signalés étaient d'une intensité légère. Moins de 8 % des événements indésirables ont été jugés graves.

La plupart des événements indésirables n'ont pas été considérés comme étant causés par le médicament étudié. La fréquence d'événements indésirables dus au médicament signalés était similaire dans les trois groupes ayant reçu du palonosétron par voie orale (7 %, 8,1 % et 7,6 %, respectivement), tandis que le pourcentage de patients subissant des événements indésirables dus au médicament était pratiquement deux fois plus élevé (16 %) dans le groupe ayant reçu du palonosétron par IV. Les événements indésirables dus au médicament les plus fréquents étaient les maux de tête et la constipation.

Dans l'étude pivot de phase III (PALO-03-13), 32 EIG ont été signalés chez 17 patients (2,7 %) et un EIG (bloc atrio-ventriculaire du deuxième degré) a été jugé comme étant dû au palonosétron. Les seuls EIG signalés chez plus d'un patient et dans plus d'un groupe de traitement étaient l'anémie, les douleurs thoraciques et la dyspnée. Aucun décès n'a été considéré lié au médicament étudié. Sur les ECG enregistrés environ trois heures après l'administration du produit, on a constaté une incidence légèrement accrue du nombre de patients présentant un ECG anormal ainsi qu'une augmentation de la durée moyenne du QTc (QTcB = 4 à 6 ms dans les quatre groupes de traitement par rapport aux valeurs d'ECG initiales. Dans le groupe recevant la dose de 0,5 mg par voie orale, 26 % des patients présentaient une augmentation du QTcB de 30 à 60 ms, mais aucune augmentation du QTcB > 60 ms n'a été observée.

Solution injectable et gélules d'Aloxi

Le palonosétron (dose suprathérapeutique par IV et voie orale) a fait l'objet de deux études d'innocuité ouvertes durant une suite de traitements répétés (jusqu'à neuf et quatre cycles; médiane : deux et trois cycles pour l'administration par IV et par voie orale, respectivement) de chimiothérapie (CME ou CHE). Globalement, les profils d'innocuité du palonosétron signalés étaient similaires à chaque cycle.

Dans une étude de phase I, 12 sujets sains ont reçu 0,25 mg de palonosétron par IV une fois par jour pendant trois jours consécutifs. On a observé une accumulation 2,1 supérieure de l'exposition systémique (rapport entre la SSC0-24 heures du jour 3 et du jour 1). Dans une autre étude à doses multiples, on a administré 0,25 mg de palonosétron par IV aux jours 1, 3 et 5 à des patients cancéreux de sexe masculin recevant 20 mg/m² de cisplatine aux jours 1 à 5. On a alors constaté une accumulation 1,4 fois supérieure (rapport entre la SSC0-t du jour 5 et du jour 1). On dispose de données limitées sur l'innocuité de l'administration de doses multiples d'Aloxi. Dans la deuxième étude, l'administration quotidienne de palonosétron a entraîné un profil pharmacocinétique conforme à la longue demi-vie d'élimination du palonosétron dans le plasma d'environ 40 heures.

On ne dispose d'aucunes données cliniques sur les conséquences de l'exposition au palonosétron durant la grossesse, et des études non cliniques sur la reproduction ont montré un faible poids foetal, une ossification réduite ainsi qu'une toxicité maternelle. Le palonosétron ne devrait donc être utilisé durant la grossesse que s'il est clairement nécessaire.

On ne sait pas si le palonosétron est excrété dans le lait humain. Étant donné que de nombreux médicaments le sont et que ce produit présente des risques d'effets indésirables graves et de tumorigénicité chez les enfants allaités, l'utilisation du palonosétron durant la lactation n'est pas recommandée.

Il n'existe pas d'antidote connu contre le palonosétron; les cas de surdosage doivent être pris en charge à l'aide de soins de soutien. La dose la plus élevée de palonosétron administrée dans le cadre des études cliniques était de 90 μg/kg, soit environ 12 fois la dose recommandée par voie orale de 0,5 mg. Dans ce groupe à dose élevée, les événements indésirables étaient similaires à ceux observés avec les doses moins élevées dans ces études.