Sommaire des motifs de décision portant sur Alrex ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
AlrexMD
Étabonate de lotéprednol, 0,2 % m/v, Suspension, Ophtalmique
Bausch and Lomb, Inc.
No de contrôle de la présentation : 117199
Émis le : 2009-04-06
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02320924
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 23 décembre 2008, Santé Canada a émis à l'intention de Bausch and Lomb, Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique AlrexMD.
AlrexMD contient l'ingrédient médicinal étabonate de lotéprednol, un corticostéroïde anti-inflammatoire.
AlrexMD est indiqué pour le soulagement temporaire, à court terme, des signes et des symptômes de la conjonctivite allergique saisonnière. On croit que les corticostéroïdes agissent en stimulant la production de protéines inhibant la phospholipase A2. Il a été postulé que ces protéines régulent la biosynthèse de puissants médiateurs de l'inflammation comme les prostaglandines et les leucotriènes en inhibant la libération d'un précurseur commun, l'acide arachidonique. L'acide arachidonique est libéré des phospholipides de la membrane par la phospholipase A2.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. Dans deux études de phase III, randomisées, contrôlées avec placebo, multicentriques, à groupes parallèles et menées à double insu, on a évalué l'innocuité et l'efficacité d'AlrexMD dans le traitement des signes et symptômes de la conjonctivite allergique saisonnière. Dans les deux études, AlrexMD a présenté un profil d'innocuité acceptable et était plus efficace que le placebo pour diminuer les signes et symptômes de la conjonctivite allergique saisonnière comme en témoignent les différences statistiquement significatives observées dans les paramètres primaires d'efficacité, soit la démangeaison et l'injection bulbaire. Comparativement au placebo, la réduction de l'injection bulbaire induite par AlrexMD est apparue deux heures après l'administration de la dose et la diminution de la démangeaison, deux à trois jours après la dose.
AlrexMD (0,2 % m/v, étabonate de lotéprednol) est offert sous forme de suspension ophtalmique. On recommande la dose suivante : une goutte instillée dans l'oeil ou les yeux atteints quatre fois par jour pendant au maximum 14 jours. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
AlrexMD est contre-indiqué chez les patients présentant une infection de l'oeil connue ou soupçonnée : maladies virales de la cornée et de la conjonctive, dont la kératite épithéliale à Herpes simplex (kératite dendritique), infections à vaccinia et à varicella; infection oculaire non traitée; infections d'origine mycobactérienne et fongique d'une structure oculaire. AlrexMD est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au médicament, à un ingrédient de la formulation, à un composant du contenant ou à d'autres corticostéroïdes. AlrexMD devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'AlrexMD sont décrites dans la monographie de produit.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse
Renseignements généraux
L'étabonate de lotéprednol, ingrédient médicinal d'AlrexMD, est un corticostéroïde synthétique ayant une activité anti-inflammatoire. On croit que les corticostéroïdes agissent en stimulant la production de protéines inhibant la phospholipase A2. Il a été postulé que ces protéines régulent la biosynthèse de puissants médiateurs de l'inflammation comme les prostaglandines et les leucotriènes.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
L'étabonate de lotéprednol est fabriqué par un procédé de synthèse à plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières entrant dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse ont été jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH).
- Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres du procédé.
Caractérisation
La structure de l'étabonate de lotéprednol est considérée comme étant élucidée de manière adéquate, et les spectrogrammes ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et jugées satisfaisantes.
Les impuretés et les produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies par l'ICH et/ou ont été qualifiés au moyen d'analyses de lots; ils sont donc considérés comme acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de qualité de l'étabonate de lotéprednol ont été jugées acceptables.
Les résultats d'analyse de lots ont été passés en revue, et tous les résultats respectaient les spécifications et ont montré que la qualité des lots produits était constante.
Le conditionnement de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
Les données sur la stabilité fondées sur des essais sous contrainte, des essais de longue durée et des essais accélérés ont révélé que l'étabonate de lotéprednol est un composé stable lorsqu'il est conditionné de la façon prévue pendant la période d'entreposage proposée.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
AlrexMD est une suspension de couleur blanche à blanc cassé contenant de l'étabonate de lotéprednol 0,2 % m/v, un corticostéroïde anti-inflammatoire topique destiné à un usage ophtalmique. La suspension est conditionnée dans des bouteilles de plastique en polyéthylène basse densité (PEBD) munies d'un embout compte-gouttes blanc et d'un bouchon en polypropylène rose. Elle est offerte dans les formats suivants :
- 2,5 mL dans une bouteille de 7,5 mL;
- 5 mL dans une bouteille de 7,5 mL;
- 10 mL dans une bouteille de 10 mL.
Les ingrédients non médicinaux sont les suivants : chlorure de benzalkonium, EDTA disodique, glycérine, povidone, eau purifiée et tyloxapol. De l'acide chlorhydrique et/ou de l'hydroxyde de sodium peuvent être ajoutés pour ajuster le pH à 5,4-5,5.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l'étabonate de lotéprednol avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Après examen, les changements apportés au procédé de fabrication et à la formulation tout au long du processus d'élaboration du produit pharmaceutique ont été jugés acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
AlrexMD a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, la resuspensibilité, le pH, l'osmolalité, la viscosité, la distribution granulométrique, le dosage, la stérilité ainsi que les concentrations des substances connexes et des matières particulaires; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables.
On a passé en revue les résultats des analyses finales de lots, et ils ont été jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée et accélérés qui ont été soumises, la durée de conservation de 24 mois à une température de 15 °C à 25 °C proposée pour AlrexMD est jugée acceptable si le produit est entreposé verticalement dans une bouteille en PEBD munie d'un embout compte-gouttes en PEBD et d'un bouchon en polypropylène. Les études sur la stabilité appuient une période d'utilisation de 28 jours si le produit est entreposé verticalement à une température de 15 °C à 25 °C après la première utilisation.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues. Toutes les installations sont conformes aux Bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information fournie sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'AlrexMD indique que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Les données pharmacodynamiques recueillies chez différents modèles animaux d'inflammation montrent que l'étabonate de lotéprednol est un corticostéroïde qui a des effets anti-inflammatoires inférieurs ou semblables à ceux des agents de comparaison évalués. Les études visaient à établir une validation de principe et n'avaient pas été conçues pour comparer l'activité de l'étabonate de lotéprednol à celle d'autres médicaments anti-inflammatoires. L'instillation oculaire d'étabonate de lotéprednol a réduit la formation de cicatrices dans les plaies cornéennes ainsi que la force de rupture de la cicatrice. L'effet de l'étabonate de lotéprednol sur le processus de guérison et de cicatrisation des plaies a été évalué dans plusieurs études in vivo et in vitro. L'étabonate de lotéprednol a ralenti le processus de guérison des plaies cutanées ainsi que réduit la formation de cicatrices et le poids de la peau. Les études sur le potentiel d'élévation de la pression intra-oculaire (PIO) chez le lapin étaient de courte durée, et elles portaient sur des concentrations trop faibles pour permettre d'exclure définitivement l'absence d'effets sur la PIO. Les résultats montrent que les métabolites PJ-91 et PJ-90 n'exercent aucun effet corticostéroïde.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
Les données pharmacocinétiques des études in vivo et in vitro indiquent que l'étabonate de lotéprednol est rapidement absorbé par les tissus oculaires et que l'instillation topique oculaire entraîne une faible exposition systémique.
Distribution
Des études in vitro ont montré que l'étabonate de lotéprednol se lie fortement aux protéines plasmatiques (95 %) et qu'il se diffuse principalement dans les composants cellulaires du sang. Le métabolite PJ-91 se lie aussi aux protéines plasmatiques (73 %), mais à un degré moindre que l'étabonate de lotéprednol.
L'instillation oculaire d'étabonate de lotéprednol radiomarqué chez le lapin a révélé une pénétration dans les tissus oculaires. La plus forte concentration d'étabonate de lotéprednol a été observée dans la conjonctive, suivie, dans l'ordre, de la cornée et du complexe iridociliaire. De faibles concentrations étaient aussi présentes dans l'humeur aqueuse. L'étabonate de lotéprednol et ses métabolites n'étaient pas détectables dans le sang.
Métabolisme et excrétion
Dans les systèmes biologiques, l'étabonate de lotéprednol est hydrolysé en PJ-91 (acide carboxylique) inactif, qui peut être métabolisé en PJ-90 inactif.
À la suite de l'instillation oculaire d'étabonate de lotéprednol radiomarqué chez le lapin, l'étabonate de lotéprednol a été considérablement métabolisé dans la cornée, comme en témoigne l'augmentation des concentrations de métabolites dans la cornée par rapport au médicament actif.
Selon les données relatives à l'administration intraveineuse chez le rat, l'étabonate de lotéprednol est fortement métabolisé dans le sang et il est par la suite éliminé dans la bile et l'urine. Bien que l'étabonate de lotéprednol soit rapidement hydrolysé dans le sang chez le rat, le métabolisme systémique se produit vraisemblablement dans le foie chez l'humain.
Dans les essais in vitro portant sur le plasma de lapin, de chien et d'humain, on n'a observé aucun signe de métabolisme rapide dans les préparations de plasma. L'étabonate de lotéprednol a été rapidement métabolisé dans les homogénats de foie humain. Le foie est un site important du métabolisme de l'étabonate de lotéprednol, et l'excrétion biliaire des métabolites de l'étabonate de lotéprednol est une voie d'élimination importante.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
L'étabonate de lotéprednol présente une toxicité aigüe relativement faible. Les études de toxicité orale aigüe chez le rat et la souris ont permis d'établir que la dose maximale tolérée (DMT) était, respectivement, 80 000 et 40 000 fois plus élevée que la dose clinique d'AlrexMD.
Toxicité à doses multiples
Dans des études de toxicité subchronique de 28 jours chez le rat (administration orale) et le lapin (instillation oculaire), on a observé des modifications en laboratoire et une hypertrophie hépatique évoquant une hépatotoxicité aux plus fortes doses, lesquelles étaient environ 100 fois plus élevées que la dose clinique d'AlrexMD.
Les études de toxicité chronique de 6 mois ont révélé des réductions de la glande surrénale chez des lapins exposés à des doses 12 fois plus élevées que la dose clinique d'AlrexMD. Des modifications microscopiques correspondantes (atrophie corticale) ont été signalées à des doses 18 fois plus élevées que la dose clinique d'AlrexMD.
En général, la toxicité oculaire était plutôt modérée, les études chroniques n'ayant fait ressortir que de légères élévations de la PIO. Aucune complication oculaire majeure (p. ex., infection oculaire grave, formation de cataractes, élévation importante de la PIO) n'est survenue. Des anomalies du stroma cornéen ont été notées dans l'étude de 12 mois chez le chien, à compter de la semaine 26. La même étude chez le chien portait à croire que la toxicité oculaire était moins prononcée chez les animaux exposés à l'étabonate de lotéprednol 0,1 % et 0,5 % que chez ceux exposés à la dexaméthasone 0,1 %.
Génotoxicité
L'étabonate de lotéprednol n'a montré aucun signe de potentiel mutagène au test d'Ames, au test du lymphome de souris, au test d'aberration chromosomique ni au test du micronoyau de souris.
Cancérogénicité
Aucune étude de cancérogénicité n'a été fournie avec la présentation. Une exemption a été accordée, principalement en raison de l'exposition systémique très faible ou cliniquement négligeable découlant de l'utilisation topique oculaire d'AlrexMD. Les données sur la génotoxicité n'ont fait ressortir aucun signe de potentiel mutagène.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Tel que prévu avec un corticostéroïde, on a observé une toxicité importante pour la reproduction chez les mères ainsi que pour le développement embryofoetal (y compris des effets tératogènes). L'étabonate de lotéprednol a causé des malformations (p. ex., méningocèle, division du voile du palais, tube digestif incomplet, malformations vasculaires, retard de croissance). Des signes de toxicité ont été observés à des doses relativement faibles (environ 10 fois la dose clinique d'AlrexMD).
Tolérance locale
Rien ne porte à croire que la crème d'étabonate de lotéprednol 0,5 % induisait une hypersensibilité de contact retardée notable. Aucune irritation oculaire notable n'a été signalée dans les études sur l'irritation oculaire.
3.2.4 Conclusion
Les données toxicologiques et pharmacologiques non cliniques présentées par le promoteur ont permis d'examiner tous les aspects pertinents de l'indication et de la classe pharmaco-thérapeutique d'AlrexMD. En général, la nature et la gravité des effets toxiques correspondaient à celles prévues avec un corticostéroïde.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Les données pharmacodynamiques, issues de tests de provocation conjonctivale (modèle de conjonctivite allergique aigüe), ont montré que l'étabonate de lotéprednol était en mesure de réduire les symptômes d'allergie, mais les résultats étaient variables et ils ne permettaient pas de caractériser avec précision l'effet de l'étabonate de lotéprednol (durée de l'effet, relation dose-réponse nette). Les données ont néanmoins montré que l'effet culminait après 14 jours de traitement, ce qui a permis au promoteur d'établir à 0,2 % la concentration à utiliser dans les essais cliniques pivotaux, en raison de son profil risques-avantages supérieur.
3.3.2 Pharmacocinétique
Chez l'humain, le potentiel d'exposition systémique à l'étabonate de lotéprednol à la suite d'une instillation oculaire est considéré comme négligeable.
Les données pharmacologiques cliniques indiquent que l'étabonate de lotéprednol et ses métabolites n'étaient pas détectables dans le sang et que les taux de cortisol ne diminuaient pas de façon significative durant un traitement oculaire pendant 42 jours par l'étabonate de lotéprednol 0,5 %. Cette observation porte à croire que l'absorption systémique et l'impact de l'étabonate de lotéprednol administré par voie oculaire sont peu ou pas pertinents sur le plan clinique.
3.3.3 Efficacité clinique
Deux études de phase III, multicentriques, randomisées, contrôlées avec placebo, menées à double insu (LE-143 et LE-144) ont porté sur l'efficacité d'AlrexMD (suspension ophtalmique d'étabonate de lotéprednol 0,2 %) administré quatre fois par jour. Le plan et la réalisation des études étaient acceptables, et l'analyse statistique ne posait pas de problème. On a recruté dans les études 268 patients allergiques présentant des signes et des symptômes modérés à sévères de conjonctivite allergique saisonnière (CAS). Parmi les patients recrutés, 133 ont été exposés à AlrexMD pendant 42 jours, le paramètre primaire d'efficacité étant évalué le jour 14. Les deux études étaient vastes et avaient la puissance statistique nécessaire. Les échantillons sélectionnés en vue des études correspondaient à la population cible. Les mesures des résultats relatifs à l'efficacité clinique étaient adéquates et conformes aux lignes directrices applicables.
Les paramètres primaires d'efficacité étaient l'injection conjonctivale bulbaire (ICB), la démangeaison oculaire (modification générale moyenne par rapport aux valeurs de départ pendant les deux premières semaines) et le taux de guérison. Le paramètre secondaire d'efficacité était l'évaluation globale par le chercheur, laquelle était fondée sur l'évaluation de la maîtrise des signes et des symptômes selon les résultats de l'examen ophtalmologique et sur les observations consignées dans les journaux des patients lors de toutes les consultations antérieures. Les variables justificatives de l'efficacité étaient les suivantes : larmoiement, écoulement, chémosis, érythème, injection conjonctivale, inconfort, sensation de corps étranger, sensation de brûlure ou de picotement et photophobie.
L'effet du traitement a débuté deux heures après l'administration en ce qui concerne la réduction de l'ICB et deux à trois jours après l'administration pour ce qui est de la réduction de la démangeaison. La réduction de l'ICB et de la démangeaison était statistiquement significative dans les groupes traités par AlrexMD. Dans l'étude LE-143, l'effet du traitement par Alrex comparativement au placebo (c.-à-d. la différence entre AlrexMD et le placebo sur le plan de la modification des scores) sur deux semaines était de -0,54 et de -0,62 pour l'ICB et la démangeaison, respectivement. Dans l'étude LE-144, ces variables se situaient à -0,52 et à -0,40, respectivement. Les différences sur le plan de la réduction des scores étaient modestes, mais elles étaient cliniquement significatives si elles étaient interprétées du point de vue de la guérison. Par exemple, dans l'une des études pivotales, à la fin de la semaine 2, le taux de guérison de l'injection bulbaire était 3,4 fois plus élevé chez les patients traités par AlrexMD que chez les patients témoins (31 % versus 9 %); le taux de guérison de la démangeaison était aussi 1,4 fois plus élevé dans le groupe traité par AlrexMD (54 % versus 38 %). Les taux de guérison constituent un critère plus précis pour interpréter la signification sur le plan clinique. Tous les patients à l'étude présentaient une ICB au moins modérée (2 sur une échelle de 0 à 3) et une démangeaison sévère (4 sur une échelle de 0 à 5). Par conséquent, une guérison se traduirait par une réduction de 100 % des signes, par une diminution de 2 à 3 points du score de démangeaison et par une diminution de 4 points du score d'ICB. Les taux de guérison étaient considérablement plus élevés dans le groupe AlrexMD que dans le groupe témoin. Ce résultat est significatif sur le plan clinique et il est vraisemblablement aussi significatif pour le patient lui-même.
Les paramètres secondaires d'efficacité appuyaient les résultats primaires. Les facteurs de confusion possibles ont été pris en compte, et les analyses rigoureuses menées auprès de sous-groupes n'ont fait ressortir aucune interaction cliniquement pertinente. Les deux études pivotales ont confirmé l'efficacité d'Alrex 0,2% dans le traitement des signes et des symptômes de CAS.
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité clinique d'AlrexMD (étabonate de lotéprednol 0,2 %) a été évaluée à l'aide des deux études pivotales (LE-143 et LE-144, décrites à la section 3.3.3 Efficacité clinique) ainsi que de 17 autres études cliniques. Mises ensemble, ces données formaient un corpus d'information adéquat pour l'évaluation de l'innocuité d'AlrexMD et des risques associés à ce dernier. Dans les 19 études, dont la durée variait de 1 à 42 jours, 1 209 patients ont reçu différentes concentrations d'étabonate de lotéprednol sous forme de gouttes ophtalmiques topiques. Environ 900 patients atteints de différentes affections oculaires ont été exposés à de l'étabonate de lotéprednol ≥ 0,2 % pendant 14 à 42 jours. Dans les deux études pivotales, 133 patients atteints de CAS ont été exposés à de l'étabonate de lotéprednol 0,2 %. Les résultats relatifs à l'innocuité des études comportant une période de suivi de 42 jours n'ont fait ressortir aucun problème d'innocuité en particulier; la plupart des effets indésirables étaient légers et peu sévères. L'effet non oculaire lié au traitement le plus souvent signalé était les céphalées (1,2 %, 15/1 215). Aucun des effets oculaires signalés n'était imprévu pour un corticostéroïde ophtalmique. L'effet oculaire lié au traitement le plus fréquent était l'élévation de la PIO, observée chez 6 % (77/1 215) des patients traités par l'étabonate de lotéprednol comparativement à 3 % (25/806) des patients traités par placebo.
Dans chaque étude pivotale, les patients présentant une élévation de la PIO de 6 à 9 mmHg étaient plus nombreux dans le groupe traité par AlrexMD que dans le groupe témoin. Dans l'étude pivotale LE-143, parmi les patients présentant une élévation de la PIO de 6 à 9 mmHg, la PIO a atteint 22 à 23 mmHg chez quatre patients; chez un autre patient, qui a été exclu de l'étude, la PIO a atteint 29 mmHg. Les cinq patients avaient été traités par AlrexMD. Dans les deux études pivotales, on n'a pas signalé de diminution de l'acuité visuelle, de formation de cataractes ni d'infection virale ou fongique liées au médicament. Très peu de patients (2 traités par AlrexMD et 3 traités par placebo) ont dû être exclus en raison de réactions indésirables directement liées au traitement.
Les données postcommercialisation sur l'innocuité d'AlrexMD n'ont montré aucun effet imprévu sur huit années d'utilisation chez environ 9 millions de patients. Le nombre de réactions indésirables notables était très faible (4 cas) et aucun de ces événements n'était imprévu pour un produit de cette classe pharmaco-thérapeutique. Ces réactions indésirables étaient : élévation de la PIO avec glaucome, perforation ou anomalies de la cornée et, dans un cas, formation d'une cataracte peu sévère. Le promoteur n'a déclaré aucun problème d'innocuité ni aucune mesure prise par des organismes de réglementation étrangers.
En résumé, les données issues des études cliniques (particulièrement des études pivotales) n'ont fait ressortir aucun problème d'innocuité en particulier. Le profil d'innocuité est nettement favorable compte tenu du fait qu'AlrexMD est un corticostéroïde ophtalmique.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
AlrexMD (étabonate de lotéprednol 0,2 %) s'est avéré efficace pour réduire les signes et les symptômes de CAS (démangeaison et ICB). Les résultats sont solides et reproductibles, comme en témoignent deux études multicentriques, randomisées, à groupes parallèles, contrôlées avec placebo, menées à double insu et adéquatement conçues et réalisées. Les paramètres primaires d'efficacité étaient nettement supérieurs chez les patients traités par AlrexMD que chez ceux traités par placebo. Les taux de guérison, les observations consignées dans les journaux des patients et l'évaluation globale par le chercheur appuyaient aussi les résultats primaires relatifs à l'efficacité ainsi que la pertinence clinique de l'effet d'AlrexMD.
Les complications possibles liées aux corticostéroïdes ophtalmiques comprennent les infections oculaires secondaires, l'élévation de la PIO (et ses conséquences), la formation de cataractes et le ralentissement de la cicatrisation des plaies. Les résultats relatifs à l'innocuité des deux études pivotales n'ont fait ressortir aucun problème d'innocuité en particulier; la plupart des effets indésirables étaient légers et peu sévères, et aucun des effets oculaires n'était imprévu. Très peu d'exclusions ont été nécessaires en raison de réactions indésirables. On n'a observé pratiquement aucun cas de forte élévation de la PIO (≥ 10 mmHg) ni de diminution de l'acuité visuelle; aucun cas de formation de cataractes n'a été signalé non plus. Toutefois, les données montrent que les patients traités par AlrexMD étaient plus nombreux que les patients traités par placebo à présenter une légère élévation de la PIO de 6 à 9 mmHg.
De façon générale, les données fournies par le promoteur dans la présentation indiquent que le rapport entre les avantages et les risques d'AlrexMD est favorable au soulagement temporaire, à court terme, des signes et des symptômes de la conjonctivite allergique saisonnière.
3.4.2 Recommandation
Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'AlrexMD est favorable au soulagement à court terme des signes et symptômes de la conjonctivite allergique saisonnière. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: AlrexMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2007-05-23 |
| Dépôt de la présentation : | 2007-10-03 |
| Examen préliminaire | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : | 2007-11-19 |
| Réponse déposée : | 2008-01-04 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2008-02-08 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2008-12-15 |
| Évaluation clinique terminée : | 2008-12-04 |
| Évaluation de l'étiquetage terminée: | 2008-12-18 |
| Délivrance de l'avis de conformité par le directeur général : | 2008-12-23 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| ALREX | 02320924 | BAUSCH & LOMB INC | Étabonate de lotéprednol 0.2 % / p/v |