Sommaire des motifs de décision portant sur Atriance ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
AtrianceMD
Nélarabine, 5 mg/mL, Solution, Intraveineuse
GlaxoSmithKline Inc.
No de contrôle de la présentation : 099994
Émis le : 2008-05-12
Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les
Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments:
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le systPme réglementaire des produits de la santé et des aliments ; et
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD)
PrATRIANCE™, Nelarabine, 5 mg/mL, solution, GlaxoSmithKline Inc.,
Submission Control No. 099994
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02299925
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 22 septembre 2007, Santé Canada a émis à l'intention de GlaxoSmithKline Inc., dans le cadre de la Politique sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), un avis de conformité du produit pharmaceutique AtrianceMD. Ce produit a été autorisé dans le cadre de la politique d'AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité évidente de procéder à des études de confirmation pour en vérifier les bienfaits cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de commercialisation a été émise sous certaines conditions.
AtrianceMD contient l'ingrédient médicinal nélarabine, un agent antinéoplasique.
AtrianceMD est indiqué dans le traitement des patients souffrant de leucémie lymphoblastique aiguë à lymphocytes T ou de lymphome lymphoblastique à lymphocytes T qui n'ont pas répondu ou ont cessé de répondre à au moins deux schémas de chimiothérapie.
La leucémie lymphoblastique aiguë à lymphocytes T et le lymphome lymphoblastique à lymphocytes T réfractaires ou en rechute sont deux types de cancers agressifs, pour lesquels il existe peu d'options thérapeutiques. Après administration, la nélarabine est méthylée en ara-G, qui est ultimement converti au niveau intracellulaire en son conjugué actif, l'ara-GTP. L'accumulation d'ara-GTP dans les blastes leucémiques inhibe la synthèse de l'ADN, laquelle aboutit à une mort cellulaire. Les épreuves in vitro ont révélé que les lymphocytes T sont plus sensibles que les lymphocytes B aux effets cytotoxiques de la nélarabine.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'innocuité et l'efficacité d' AtrianceMD ont été évaluées par deux études multicentriques ouvertes, à un seul groupe. Dans l'un des cas, les sujets étaient des enfants (n = 151) et dans l'autre, des adultes (n = 39). L'autorisation de commercialisation s'appuie uniquement sur le paramètre de remplacement de la réponse clinique, non confirmé. La constance des réponses observées dans les deux études porte à croire que le médicament a des avantages cliniques.
AtrianceMD (nélarabine, 5 mg/mL) est offert en solution. La dose recommandée chez l'adulte est de 1 500 mg/m²/jour, administrée par voie intraveineuse en 2 heures aux jours 1, 3 et 5, tous les 21 jours. Chez l'enfant, la dose recommandée est de 650 mg/m²/jour, administrée par voie intraveineuse en 1 heure aux jours 1 à 5, tous les 21 jours. Le schéma posologique optimal chez les patients de 16 à 21 ans n'a pas été déterminé. La durée de traitement recommandée n'a pas été établie clairement. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
AtrianceMD est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la nélarabine ou à une autre composante du produit. AtrianceMD doit être administré dans les conditions énoncées dans la monographie de produit, avec les précautions qui s'imposent compte tenu des risques associés à son utilisation. Les conditions détaillées relatives à l'usage d' AtrianceMD sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d' AtrianceMD est favorable au traitement des patients souffrant de leucémie lymphoblastique aiguë à lymphocytes T ou de lymphome lymphoblastique à lymphocytes T qui n'ont pas répondu ou ont cessé de répondre à au moins deux schémas de chimiothérapie.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
La présentation de drogue nouvelle portant sur la nélarabine a été déposée auprès de Santé Canada le 9 septembre 2005. En raison d'un certain nombre de lacunes sur le plan de la qualité, un avis de non conformité (ANC) a été émis le 22 décembre 2006. Dans la réponse du promoteur à l'ANC, tous les problèmes de qualité ayant mené à l'ANC ont été réglés de manière satisfaisante. La chronologie de ces événements est présentée dans la section 4 Étapes importantes de la présentation.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (Ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
La nélarabine, ingrédient médicinal d'AtrianceMD, est un agent antinéoplasique. La nélarabine est un promédicament de la 9-β-D-arabinofuranosylguanine (ara-G), un analogue de la désoxyguanosine. Une fois administrée, la nélarabine se convertit en ara-G qui subit subséquemment une conversion intracellulaire en 5'-triphosphate actif, l'ara-GTP. L'accumulation de l'ara-GTP dans les cellules leucémiques inhibe la synthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN) et entraîne la mort cellulaire.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La substance médicamenteuse est un dérivé synthétique. Le procédé de fabrication est considéré comme faisant l'objet d'un contrôle approprié à l'intérieur de limites justifiées.
Caractérisation
La voie de synthèse de la nélarabine appuie la structure chimique déterminée. La structure chimique a été confirmée par des analyses élémentaires et spectroscopiques.
Les impuretés et les produits de dégradation résultant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux normes établies par l'ICH et/ou ont été qualifiés à partir d'analyses de lots ou d'études toxicologiques; ils sont par conséquent considérés comme acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications sont jugées acceptables pour la substance médicamenteuse. Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés, et ils se sont situés à l'intérieur des critères d'acceptation prévus.
Les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé ont été adéquatement surveillées tout au long de la fabrication. Les résultats des rapports de validation des procédés et des contrôles en cours de fabrication démontrent que les impuretés de la substance médicamenteuse sont adéquatement contrôlées. Les concentrations d'impuretés observées dans la substance médicamenteuse ont été jugées conformes aux limites établies.
Le conditionnement de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et de longue durée, la période de contre-essai proposée pour la substance médicamenteuse était bien étayée et a été jugée satisfaisante.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
AtrianceMD (nélarabine) est une solution incolore limpide qui contient 5 mg de nélarabine et 4,5 mg de chlorure de sodium par mL d'eau pour injection, USP. Il est possible qu'on ait ajouté de l'acide chlorhydrique ou de l'hydroxyde de sodium afin d'équilibrer le pH.
AtrianceMD est présenté dans un flacon de verre transparent de type I à usage unique muni d'un bouchon en butylcaoutchouc gris (sans latex) et d'un capuchon d'aluminium rouge (sécable), renfermant 250 mg de nélarabine dans 50 mL d'eau pour injection, USP.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. La formulation est simple et les excipients proposés sont largement utilisés dans les préparations injectables.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique sont jugées acceptables.
Les études cliniques de phase I et II ont porté sur la même formulation que celle devant être mise en marché au Canada.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le produit pharmaceutique est formulé, filtré et versé dans des flacons couverts d'un bouchon et d'un capuchon, puis stérilisé au moyen d'équipement et d'installations pharmaceutiques classiques.
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme faisant l'objet d'un contrôle approprié à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
AtrianceMD a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, le contenu, le volume de remplissage et le pH, et les concentrations d'impuretés liées au médicament, de particules étrangères et d'endotoxines bactériennes se sont situées à l'intérieur des critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables. Les rapports de validation des méthodes d'analyse utilisés pour l'évaluation des concentrations de nélarabine et d'impuretés liées au médicament sont jugés acceptables.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés, et ils ont été jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et de longue durée, la durée de conservation proposée de 24 mois à une température de 15 à 30 °C pour AtrianceMD est jugée acceptable.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Toutes les installations sont conformes aux Bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. Le produit pharmaceutique ne contient pas d'excipients d'origine humaine ni animale.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'AtrianceMD montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
La nélarabine est rapidement convertie en ara-G qui subit subséquemment une conversion intracellulaire en sa forme active, l'ara-GTP. L'accumulation de l'ara-GTP dans les cellules leucémiques permet son intégration dans l'acide désoxyribonucléique (ADN), inhibant la synthèse de l'ADN et entraînant la mort cellulaire. D'autres mécanismes peuvent contribuer à la cytotoxicité de la nélarabine.
3.2.1 Pharmacodynamique
Un grand nombre des rapports d'étude se rapportant à cette section étaient incomplets, de sorte qu'il n'était pas possible d'effectuer un examen détaillé des méthodes et des données.
La nélarabine et l'ara-G ont présenté une cytotoxicité spécifique contre différents lymphocytes T humains. Des inhibiteurs spécifiques prévenant la conversion de la nélarabine en ara-G ont aussi bloqué l'activité inhibitrice de la nélarabine à l'égard de la croissance des lymphocytes T, mais non celle de l'ara-G. Cela confirme que la nélarabine est véritablement un promédicament de l'ara-G.
In vitro, les lymphocytes T humains étaient plus sensibles que les lymphocytes B humains aux effets cytotoxiques de la nélarabine. L'action tueuse de la nélarabine et de l'ara-G a été jusqu'à 5,2 fois plus forte à l'égard des lymphocytes T que des lymphocytes B et des cellules souches. De plus, une lignée de lymphocytes T déficiente en désoxycytidine kinase (catalyseur de la phosphorylation de l'ara-G en ara-GTP) est devenue considérablement moins sensible à l'induction de la mort cellulaire par la nélarabine ou par l'ara-G. Cette observation appuie l'hypothèse voulant que le mécanisme à l'origine de la cytotoxicité de l'ara-G repose dans la formation d'ara-GTP. Aucune des études effectuées n'a montré que la nélarabine présentait une toxicité sélective à l'égard des lymphocytes T leucémiques par rapport aux lymphocytes T normaux.
L'efficacité de la nélarabine in vivo a été démontrée par l'administration de nélarabine (≥ 50 ou 100 mg/kg/jour) à des souris présentant des lymphocytes T malins. La croissance tumorale a été inhibée de 72 à 91 % chez les souris traitées par la nélarabine. Bien que cette méthode constitue la norme pour évaluer le potentiel d'inhibition de la croissance des composés à l'essai, la nélarabine est plutôt indiquée pour le traitement de la leucémie à lymphocytes T; par conséquent, l'inhibition de la croissance des tumeurs solides n'est peut-être pas un critère très pertinent.
Plusieurs études étaient manquantes dans la présentation : études sur l'affinité de liaison pour les protéines ou les récepteurs non ciblés, études pharmacologiques d'innocuité et études en bonne et due forme sur les interactions médicamenteuses. Aucune des études fournies ne décrivait le mode d'action de la nélarabine ni ne démontrait la solubilité supérieure de la nélarabine par rapport à celle de l'ara-G. Les documents donnés en référence contenaient plutôt des explications détaillées. Comme les agents de la classe des analogues nucléosidiques sont bien connus et compris et que de nombreuses données ont été publiées au sujet de la pharmacodynamique de la nélarabine et de l'ara-G, la documentation fournie est jugée acceptable, compte tenu de la nature palliative de l'indication. Cependant, étant donné l'absence d'études pharmacologiques d'innocuité, le potentiel de toxicité cardiaque devrait être étroitement surveillé en milieu clinique.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
La nélarabine a présenté une demi-vie très courte et a entraîné une faible exposition systémique par rapport à l'ara-G chez toutes les espèces à l'étude, sauf le rat. Les concentrations plasmatiques de l'ara-G étaient toujours plus élevées que celles de la nélarabine. Ces observations, qui portent à croire que la nélarabine est convertie rapidement en ara-G, viennent corroborer les résultats antérieurs indiquant que la nélarabine est un bon promédicament de l'ara-G. L'exposition systémique à la nélarabine et à l'ara-G a augmenté de façon proportionnelle à la dose chez toutes les espèces examinées, peu importe le sexe.
Distribution
La nélarabine et l'ara-G ne se sont pas fortement liées aux protéines plasmatiques humaines. Par conséquent, le potentiel d'interactions médicament-médicament dues aux liaisons protéiques est considéré comme faible.
La nélarabine radiomarquée administrée à des souris pigmentées s'est rapidement diffusée dans tous les principaux tissus, les concentrations les plus élevées étant notées dans la vessie pendant les six premières heures. De faibles taux de radioactivité ont été mesurés dans le système nerveux central. Les concentrations de nélarabine étaient généralement plus élevées dans les organes excréteurs que dans le sang. Aucune différence entre les mâles et les femelles n'a été notée sur le plan de la diffusion de la nélarabine.
Les taux de radioactivité ont diminué relativement lentement dans plusieurs tissus; ils se sont maintenus à des niveaux importants tout au long de l'essai (240 heures). Cette observation indique un certain degré d'incorporation dans les tissus, ce qui n'est pas inhabituel pour cette classe de composés.
Métabolisme
Les voies métaboliques de la nélarabine et de l'ara-G ont été la N-désalkylation et l'oxydation.
Le profil métabolique in vitro de la nélarabine, évalué à l'aide d'hépatocytes d'humain, de singe, de souris et de lapin, était semblable d'une espèce à l'autre. Les métabolites de la nélarabine observés ont été l'ara-G, la xanthine, l'acide urique et l'allantoïne; l'ara-G et l'allantoïne étaient les principaux métabolites circulants. Les métabolites de l'ara-G ont été la xanthine, l'acide urique et l'allantoïne.
La nélarabine et l'ara-G ont toutes deux affiché un faible potentiel d'inhibition des enzymes du cytochrome P450 (CYP) à l'étude (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4).
Aucune étude ne visait à déterminer le profil des enzymes métabolisant la nélarabine et l'ara-G. La nélarabine et l'ara-G n'ont pas stimulé de façon notable l'activité des enzymes CYP 1A2, 2B6 et 3A4, mais aucune autre enzyme CYP n'a été examinée.
Élimination
La principale voie d'élimination de la nélarabine a été les reins, tant chez les animaux intacts que chez ceux ayant subi une canulation du canal cholédoque. Les fèces et la bile ont chacune constitué une voie d'élimination mineure. Aucune différence liée au sexe n'a été observée chez les espèces à l'étude, que ce soit sur le plan de la vitesse ou de la voie d'élimination de la radioactivité.
Études sur les interactions médicamenteuses
Aucune étude cliniquement pertinente sur les interactions médicamenteuses in vitro ou in vivo n'a été effectuée. Les animaux auxquels on avait administré de la kétamine en concomitance à des fins d'anesthésie ont présenté des valeurs plus élevées (> 3 fois) d'exposition à la nélarabine que ceux ayant reçu de la nélarabine seule. Des toxicités spécifiques ont aussi été amplifiées par l'administration concomitante de kétamine et de nélarabine chez tous les animaux à l'étude. Cette interaction médicamenteuse pourrait nécessiter une mise en garde destinée aux médecins au sujet de l'aggravation potentielle des effets secondaires de la nélarabine par l'administration concomitante de kétamine ou de composés de structure apparentée. Il est recommandé d'examiner plus en profondeur les enzymes métabolisant la nélarabine et l'ara-G.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
Les études de toxicité à dose unique menées sur des singes anesthésiés par la kétamine ont permis d'établir à 300 mg/kg/jour la dose appropriée pour les études de toxicité à doses répétées à venir. Les doses uniques de 400 et 500 mg/kg/jour de nélarabine ont entraîné un approfondissement de l'anesthésie, suivi de la mort, ce qui porte à croire que la marge pourrait être étroite entre une toxicité acceptable et une toxicité manifeste.
Toxicité à doses répétées
Des signes de toxicité neurologique ont été observés au jour 19 chez des singes éveillés (immobilisés) traités par des concentrations de nélarabine plus faibles que la dose prévue chez l'humain. Des animaux ayant reçu 40 mg/kg (480 mg/m2), soit 3 fois moins que la dose prévue chez l'humain de 1 500 mg/m2, ont été retirés de l'étude après le jour 23 en raison d'une toxicité neurologique manifeste. On a aussi observé des diminutions du nombre absolu de leucocytes, de neutrophiles, de monocytes, d'érythrocytes ainsi qu'une baisse des taux d'hématocrite et d'hémoglobine.
La neurotoxicité limitait la dose chez le singe. Des cas de morbidité et de mortalité ont été signalés aux doses de 3 600 mg/m2/jour administrées pendant 5 jours et aux doses ≥240 mg/m2/jour administrées pendant 30 jours. Seuls les singes traités par 480 mg/m2/jour pendant 23 jours ont présenté des lésions histopathologiques associées à la neurotoxicité, qui comprenaient la dégénérescence de la substance blanche et la formation de vacuoles dans le cerveau et la moelle épinière. Ces observations ont persisté pendant la période de récupération de deux mois.
Les singes auxquels on avait administré de la fludarabine en association avec de la nélarabine ont présenté des signes de toxicité plus graves que les singes ayant reçu un seul des deux médicaments. Ces signes comprenaient notamment une hypoplasie myéloïde grave au niveau de la moelle osseuse, qui a entraîné la mort ou l'euthanasie de quatre singes à la suite d'une septicémie bactérienne.
Génotoxicité
La nélarabine s'est révélée mutagène dans l'essai de mutagénicité sur des cellules de lymphome de souris, tant en présence qu'en l'absence d'activation métabolique S9.
Cancérogénicité
Étant donné la nature palliative de l'indication proposée, l'absence d'études de cancérogénicité est jugée acceptable.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Chez le lapin, six jours après le coït, le nombre de corps jaunes, de sites d'implantation, de foetus vivants, de foetus morts et de pertes pré-implantation, de même que le ratio entre les sexes, n'étaient pas influencés par les doses de 30, 100 et 300 mg/kg/jour de nélarabine. Cependant, ces animaux ont présenté des diminutions du gain pondéral et de la consommation alimentaire ainsi que des difficultés respiratoires. Les malformations foetales observées, dont la fréquence augmentait en fonction des doses de nélarabine, ont été les suivantes : diminution du poids foetal, retard de l'ossification, fente palatine, absence de pouce, de lobe pulmonaire accessoire et de vésicule biliaire, sternèbres fusionnées ou surnuméraires. Aucune étude sur la fertilité n'a été effectuée.
3.2.4 Résumé et Conclusion
Les études non cliniques ont montré que les lymphocytes T sont plus sensibles que les lymphocytes B aux effets cytotoxiques de la nélarabine.
Bien que la nélarabine et l'ara-G permettent d'inhiber efficacement la croissance des lymphocytes tout en laissant les lymphocytes B relativement intacts, les effets neurotoxiques importants survenus à des doses inférieures à celle prévue chez l'humain sont préoccupants. Il existe de plus un risque d'interactions médicamenteuses augmentant la toxicité; toutefois, celui-ci ne peut pas être évalué avec précision, puisque les voies métaboliques de la nélarabine n'ont pas encore été déterminées. Étant donné la nature palliative de l'indication, les avantages globaux du traitement par la nélarabine contre la leucémie lymphoblastique aiguë à lymphocytes T et le lymphome lymphoblastique à lymphocytes T doivent être évalués en profondeur et pesés contre les effets toxiques signalés en milieu clinique.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
L'effet cytotoxique de la nélarabine a été attribué aux concentrations d'ara-GTP intracellulaire. Les études de phase I ont montré que les concentrations d'ara-GTP avaient été plus élevées chez les patients ayant répondu au traitement que chez ceux n'y ayant pas répondu. Les concentrations d'ara-GTP ont aussi été plus élevées chez les femmes adultes que chez les hommes adultes, bien que les taux de réponse au traitement n'aient pas varié en fonction du sexe.
L'activité antitumorale, évaluée par la réponse clinique, a été la même dans tous les groupes posologiques. Les cas de neurotoxicité semblaient être plus fréquents à mesure qu'augmentait la dose quotidienne de nélarabine.
Aucune étude de phase I sur l'intervalle QT n'a été fournie. Les rares effets cardiologiques indésirables notés étaient en général de grade 1 ou 2. Comme ce médicament est indiqué contre les cancers agressifs de mauvais pronostic, l'absence de données sur l'allongement de l'intervalle QT est acceptable. La monographie de produit contient une mise en garde indiquant que l'effet de la nélarabine sur l'allongement de l'intervalle QT n'a pas été étudié.
3.3.2 Pharmacocinétique
AtrianceMD (nélarabine), administré par perfusion intraveineuse, est rapidement et largement converti en ara-G. La concentration maximale (Cmax) de la nélarabine a été atteinte à la fin de la perfusion. La Cmax de l'ara-G, aussi atteinte à la fin de la perfusion, était relativement supérieure à la Cmax de la nélarabine. Les valeurs de l'exposition au médicament (ASC) étaient généralement proportionnelles à la dose. L'ASC et la Cmax de l'ara-GTP intracellulaire ont été plus élevées chez les patients qui ont présenté une réponse (complète ou partielle) au traitement que chez les patients qui n'ont pas répondu au traitement. L'exposition à la nélarabine et à l'ara-G n'était pas associée à la présence ou non d'une réponse.
Distribution
La nélarabine et l'ara-G se sont largement diffusées dans tout l'organisme.
La nélarabine et l'ara-G avaient une faible liaison protéique in vitro (< 25 %) dans le plasma humain. Cette liaison n'était pas influencée par les concentrations de nélarabine et d'ara-G se situant entre 6 et 600 μm.
Métabolisme
La principale voie métabolique de la nélarabine était la O-déméthylation par l'adénosine désaminase (ADA) pour former l'ara-G, laquelle était ensuite hydrolysée en guanine. La guanine était N-désaminée et ensuite oxydée pour former l'acide urique. Les patients souffrant d'un déficit en ADA ne répondront pas au traitement par la nélarabine.
Élimination
La nélarabine a été rapidement éliminée du plasma, la moyenne géométrique de la demi-vie se situant à < 30 min. Aucune accumulation de nélarabine n'a été observée, peu importe que la nélarabine ait été administrée tous les jours ou tous les deux jours.
L'ara-G a été éliminée du plasma plus lentement que la nélarabine. Dans l'ensemble, la moyenne géométrique de la demi-vie s'est située entre 2 et 3 heures. Aucune accumulation d'ara-G n'a été observée, peu importe que la nélarabine ait été administrée tous les jours ou tous les deux jours.
La quantité de nélarabine et d'ara-G éliminée par voie rénale représentait 5,3 % et 23,2 %, respectivement, de la dose de nélarabine administrée.
Interactions médicamenteuses
Le rôle des enzymes du cytochrome P450 dans le métabolisme de la nélarabine n'a pas été étudié. Cet énoncé figure dans la monographie de produit.
Populations spéciales
Aucune étude n'a porté sur les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale. Il faut surveiller étroitement la présence de signes de neurotoxicité chez les patients présentant une clairance de la créatinine réduite ou une insuffisance hépatique.
Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique concernant les enfants traités par le schéma proposé de 650 mg/m2/dose.
3.3.3 Efficacité clinique
On a soumis deux études pivots qui portaient sur l'efficacité d'AtrianceMD (nélarabine) chez les patients souffrant de leucémie lymphoblastique aiguë à lymphocytes T (LLA-T) ou de lymphome lymphoblastique à lymphocytes T (LLB-T) réfractaires ou en rechute. Les deux études cliniques étaient des études de phase II multicentriques ouvertes, à un seul groupe. Dans une étude, on a recruté 151 enfants (n = 151, ≤21 ans), et dans l'autre, on a recruté des adultes (n = 39). Les paramètres primaires des deux études étaient le taux de réponse complète et le taux de réponse partielle. La réponse complète (RC) était définie comme une proportion de blastes n'excédant pas 5 % dans la moelle osseuse, aucun autre signe de maladie et le rétablissement complet de la numération globulaire dans le sang périphérique. Une réponse complète avec ou sans rétablissement hématologique complet (RC*) a également été considérée comme un résultat significatif.
Dans l'étude pivot chez l'enfant, 39 patients ont reçu deux ou plusieurs schémas d'induction avant l'administration d'AtrianceMD à raison de 650 mg/m2/jour par perfusion intraveineuse de 1 heure pendant 5 jours consécutifs, tous les 21 jours. Treize pour cent (5/39) des enfants ont présenté une RC et 23 % (9/39) ont présenté une RC* (en comptant les cas de RC). Des neuf enfants ayant présenté une RC*, quatre avaient reçu une greffe de moelle épinière; parmi les cinq autres, un avait reçu une chimiothérapie systémique et un traitement intrathécal supplémentaires pendant la période de rémission. La durée médiane de la RC* a été de 12,3 semaines, la plage de valeurs s'étendant de 4,7 à 36,4 semaines. Après exclusion des résultats des enfants ayant reçu une greffe ou une chimiothérapie systémique subséquente, la durée médiane de la RC* a été de 3,3 à 9,3 semaines. Dans le groupe traité par 650 mg/m2/jour, 18 % (4/22) des enfants n'ayant pas répondu à leur dernière induction préalable ont présenté une RC d'une durée de 4,7 à 36,4 semaines. La survie générale a été de 14,6 à 100,4 semaines, et le taux de survie après un an était de 14 %.
Les données cliniques de l'étude chez l'enfant étaient difficiles à interpréter en raison du nombre limité de sujets, de l'absence de groupe de comparaison et de la présence de facteurs de confusion (greffes et chimiothérapies supplémentaires tôt dans la rémission). Cependant, à l'instar des adultes, les enfants atteints de LLA-T ou de LLB-T réfractaire ou en rechute souffrent de cancers agressifs, pour lesquels il existe peu d'options thérapeutiques. Dans ce contexte, la faible RC observée peut être considérée comme un avantage clinique.
L'étude pivot menée chez les adultes regroupait 39 patients atteints de LLA-T ou de LLB-T réfractaires ou en rechute, dont 28 avaient reçu préalablement au moins deux schémas inducteurs. On a administré aux patients 1 500 mg/m2 d'AtrianceMD par voie intraveineuse pendant plus de deux heures les jours 1, 3 et 5 d'un cycle de traitement de 21 jours. Chez les adultes ayant reçu des inductions de ≥ 2 heures (conformément à l'indication), 18 % ont présenté une RC et 21 %, une RC* (en comptant les cas de RC). Des six adultes à avoir présenté une RC*, deux avaient reçu une greffe, dont l'un après une rechute. La durée de la réponse a varié de 15,1 à 195,4 semaines, et la survie médiane s'est située à 20,6 semaines. Les traitements anticancéreux concomitants n'ont pas été permis. Aucun patient adulte n'a reçu de chimiothérapie systémique ni de traitement intrathécal s'il présentait une RC ou une RC* induite par la nélarabine.
L'indication proposée vise le LLA-T et le LLB-T réfractaires ou en rechute, qui évoluent rapidement en l'absence de traitement efficace. Il n'existe pas de traitement standard éprouvé pour les cas de LLA-T et de LLB-T en rechute ou réfractaires à deux ou plusieurs schémas d'induction antérieurs, et le pronostic pour ces personnes est très défavorable. Peu de recherches ont été publiées sur les affections malignes à lymphocytes T réfractaires ou en rechute, de sorte que même l'établissement de comparaisons entre les études serait difficile. Dans ce contexte, la faible RC observée dans les études cliniques peut être considérée comme un avantage clinique.
3.3.4 Innocuité clinique
Le profil d'innocuité d'AtrianceMD (nélarabine) est fondé sur les résultats obtenus par l'ensemble des 459 patients des quatre études de phase I et des trois études ouvertes de phase II atteints d'une malignité hématologique réfractaire ainsi que sur les données découlant des résultats de 522 patients inscrits à des études en cours ou récemment terminées du National Cancer Institute.
Chez les enfants (tel qu'indiqué par l'étude pivot de phase II décrite à la section 3.3.3 Efficacité clinique), le principal effet indésirable signalé, toutes causes confondues, dans le groupe traité par 650 mg/m2 a été la diminution des paramètres hématologiques suivants : hémoglobine (38 %), lymphocytes (38 %), neutrophiles (37 %) et plaquettes (30 %). Ces diminutions étaient souvent de grade 3 ou 4. Le promoteur a affirmé que ces anomalies pouvaient être prises en charge et qu'elles étaient prévisibles dans cette population traitée par des médicaments cytotoxiques.
Les effets indésirables sur le système nerveux ont été fréquents, touchant 38 % des 84 enfants traités par 650 mg/m2. Les effets indésirables de grade 4 sur le système nerveux consistaient principalement en des convulsions, survenues chez cinq enfants et ayant entraîné le décès d'un d'entre eux, qui avait des antécédents de convulsions. Les effets indésirables ont mené à 14 abandons, tous dus à des manifestations neurologiques. Cinq des abandons étaient attribuables à une neuropathie périphérique et trois, à une hypoesthésie ou à une paresthésie. Aucune neuropathie périphérique de grade 4 n'a été observée chez les enfants traités par 650 mg/m2. Les effets indésirables de grade 3, qui n'étaient pas rares, étaient les suivants : neuropathie périphérique sensitive (6 %), neuropathie périphérique motrice (2 %), neuropathie périphérique (2 %), hypoesthésie (4 %) et paresthésie (1 %). La fréquence des effets indésirables neurologiques de grade 3 et 4 a vraisemblablement été sous-estimée, puisque les sujets étaient retirés de l'étude s'ils présentaient des effets indésirables de grade ≥ 2.
Les décès survenus dans le cadre de l'étude chez l'enfant étaient en grande partie dus à l'évolution de la maladie (59 %). Quatre événements fatals pourraient avoir été causés par la nélarabine (c.-à-d. hypotension/acidose lactique, syndrome de détresse respiratoire aiguë, neuropathie périphérique, convulsions corticales).
Dans les études de phase II chez l'adulte, la plupart des sujets (96 %) traités par 1 500 mg/m2 ont présenté au moins un effet indésirable, toutes causes confondues. Cinquante-neuf pour cent des adultes ont présenté des effets indésirables de grade 3 et 26 %, des effets indésirables de grade 4. Les principaux effets indésirables de grade 3 signalés ont été les suivants : fatigue (10 %), neutropénie fébrile (9 %), baisse de l'hémoglobine (7 %), diminution du nombre de plaquettes (7 %), épanchement pleural (5 %) et faiblesse musculaire (5 %). Les principaux effets indésirables de grade 4 signalés ont été les suivants : diminution du nombre de neutrophiles (12 %), diminution du nombre de plaquettes (10 %), fatigue (2 %), baisse de l'hémoglobine (2 %) et dyspnée (2 %).
Des effets indésirables graves sont survenus chez 42 % des adultes ayant participé aux études de phase II. Les effets indésirables graves les plus fréquents, toutes causes confondues, ont été la pyrexie (8 %), la neutropénie fébrile (5 %), la pneumonie (5 %), la dyspnée (5 %), la déshydratation (4 %) et l'épanchement pleural (4 %). Les effets indésirables graves potentiellement dus au traitement qui ont touché plus d'un patient sont les suivants : pyrexie (5 %), neutropénie fébrile (3 %), déshydratation (3 %), pneumonie (2 %), pancytopénie (2 %) et ataxie (2 %).
Les principaux effets indésirables sur le système nerveux, toutes causes confondues, dans les études de phase II portant sur des adultes traités par 1 500 mg/m2 ont été la somnolence (23 %), les étourdissements (21 %), l'hypoesthésie (17 %), la paresthésie (15 %) et les céphalées (15 %). La plupart des effets neurologiques indésirables étaient de grade 1 ou 2 et considérés par le chercheur comme potentiellement liés au médicament. Les effets neurologiques se sont résolus dans 47 % des cas (103/217). Des effets neurologiques indésirables graves, toutes causes confondues, ont été signalés chez 8 % des patients adultes. Les effets neurologiques indésirables ont vraisemblablement été sous-estimés, puisque les sujets étaient retirés de l'étude s'ils présentaient des effets neurologiques indésirables de grade ≥2.
Les études fournissent peu d'information sur la résolution de la neurotoxicité à long terme. Les données existantes portent à croire qu'environ 50 % à 65 % des effets indésirables sur le système nerveux se sont résolus. Ce phénomène peut tenir à la nature des études et à leurs limites, telles que l'évolution de la maladie. Les autres effets indésirables (effets hématologiques, effets pulmonaires, fatigue, nausées) étaient prévisibles et semblaient pouvoir être pris en charge. Étant donné l'absence de traitement efficace pour les sujets atteints de ce type de cancer agressif (à lymphocytes T), la neurotoxicité de la nélarabine doit et peut être prise en charge, d'une part, par la vigilance des cliniciens traitants, et d'autre part, par l'ajout d'une mise en garde adéquate sur l'étiquette.
3.3.5 Autres questions
Des données supplémentaires sont nécessaires pour confirmer l'innocuité et les avantages cliniques d'AtrianceMD. En vertu de la politique sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le promoteur doit fournir les résultats des études de confirmation suivantes :
- Données de l'étude terminée AALL0434 (phase III, populations d'enfants et d'adultes) : Méthotrexate intensifié, nélarabine, thérapie BFM augmentée pour les enfants et les jeunes adultes aux prises avec une leucémie lymphoblastique aiguë à lymphocytes T nouvellement diagnostiquée.
- Données de l'étude terminée PGAA107062 (phase II, populations d'enfants et d'adultes) : Étude de phase II avec nélarabine chez les patients aux prises avec une leucémie lymphoblastique aiguë à lymphocytes T ou un lymphome lymphoblastique à lymphocytes T réfractaire ou en rechute.
- Données d'une étude de surveillance postcommercialisation d'AtrianceMD dans la population indiquée de patients de moins de 21 ans traités par 650 mg/m2 de nélarabine.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
La leucémie lymphoblastique aiguë à lymphocytes T (LLA-T) et le lymphome lymphoblastique à lymphocytes T (LLB-T) réfractaires ou en rechute sont deux types de cancers agressifs chez l'adulte et l'enfant, pour lesquels il existe peu d'options thérapeutiques. Au mieux, les patients participent à des essais cliniques de phase I ou II dans l'espoir que leur rémission durera suffisamment longtemps pour qu'ils puissent recevoir une greffe de moelle épinière. Autrement, le traitement est considéré comme palliatif et ne vise qu'à augmenter le confort des patients.
Dans les deux études pivots soumises, les patients ont été peu nombreux à présenter une réponse complète (RC) ou une réponse complète avec ou sans rétablissement hématologique complet (RC*). Les enfants qui ont reçu une greffe de moelle épinière ou une chimiothérapie supplémentaire pendant la rémission ont constitué un facteur de confusion dans la mesure de la durée des réponses. Cependant, cette pratique n'est pas déraisonnable, puisque le traitement standard chez les patients réfractaires ou en rechute vise à réinduire une rémission en vue d'une greffe. Par conséquent, il est très difficile d'évaluer les avantages cliniques en fonction de la durée des réponses. Cela dit, la constance des réponses observées dans les études de phase I et II, tant chez l'enfant que chez l'adulte, après la première et la deuxième rechutes ou l'absence de réponse aux traitements antérieurs, de même que le taux de succès des greffes, ajoutent foi aux avantages cliniques dans cette population de patients.
Certaines études (p. ex., allongement de l'intervalle QT, études du cytochrome P450) n'étaient pas disponibles. Par conséquent, un certain nombre de questions demeurent en suspens, de sorte que l'utilisation d'AtrianceMD pourrait comporter des risques. Le principal facteur de risque est la neurotoxicité potentielle du médicament, mais il semble raisonnable, compte tenu de l'agressivité de l'affection et de l'absence de traitement contre celle-ci. Le LLA-T et le LLB-T sont traités par des médecins spécialisés qui connaissent très bien le potentiel toxique du traitement. Un étiquetage approprié est présenté aux sections « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables » de la monographie de produit portant sur AtrianceMD.
3.4.2 Recommandation
Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'AtrianceMD est favorable au traitement des patients souffrant de leucémie lymphoblastique aiguë à lymphocytes T ou de lymphome lymphoblastique à lymphocytes T qui n'ont pas répondu ou ont cessé de répondre à au moins deux schémas de chimiothérapie. La présentation de drogue nouvelle (PDN) satisfait aux conditions d'autorisation prévues dans la politique sur les avis de conformité avec conditions et répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1, et par conséquent, Santé Canada a accordé l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
En vertu de la politique sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le promoteur doit fournir les résultats des études de confirmation suivantes :
- Données de l'étude terminée AALL0434 (phase III, populations d'enfants et d'adultes) : Méthotrexate intensifié, nélarabine, thérapie BFM augmentée pour les enfants et les jeunes adultes aux prises avec une leucémie lymphoblastique aiguë à lymphocytes T nouvellement diagnostiquée.
- Données de l'étude terminée PGAA107062 (phase II, populations d'enfants et d'adultes) : Étude de phase II avec nélarabine chez les patients aux prises avec une leucémie lymphoblastique aiguë à lymphocytes T ou un lymphome lymphoblastique à lymphocytes T réfractaire ou en rechute.
- Données d'une étude de surveillance postcommercialisation d'AtrianceMD dans la population indiquée de patients de moins de 21 ans traités par 650 mg/m2 de nélarabine.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: AtrianceMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Demande de statut prioritaire | |
| Déposée | 2005-07-13 |
| Refus émis par le BMOSR | 2005-08-18 |
| Dépôt de la présentation | 2005-09-28 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire | 2005-11-18 |
| Réponse déposée | 2006-01-16 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2006-03-03 |
| Examen 1 | |
| Évaluation de la qualité terminée | 2006-12-19 |
| Évaluation clinique terminée | 2006-12-05 |
| ANC émis par le directeur général (lacunes sur le plan de la qualité) | 2006-12-22 |
| Réponse déposée | 2007-03-08 |
| Examen préliminaire 2 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2007-03-15 |
| Examen 2 | |
| Évaluation de la qualité terminée | 2007-07-24 |
| Évaluation de l'étiquetage terminée | 2007-08-01 |
| AA/AC-C émis | 2007-08-10 |
| Réponse déposée | 2007-08-23 |
| Examen 3 | |
| Évaluation clinique terminée | 2007-09-20 |
| Évaluation de l'étiquetage terminée | 2007-09-20 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général en vertu de la politique sur les AC-C | 2007-09-22 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| ATRIANCE | 02299925 | SANDOZ CANADA INCORPORATED | Nélarabine 5 MG / ML |