Sommaire des motifs de décision portant sur Besivance ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
BesivanceMC
Bésifloxacine, 0,6 % m/v, Suspension, Oculaire
Bausch & Lomb Inc.orporated
No de contrôle de la présentation : 123400
Émis le : 2010-04-09
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02336847
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
numéro de contrôle : 123400
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 23 octobre 2009, Santé Canada a émis à l'intention de Bausch & Lomb Incorporated un avis de conformité du produit pharmaceutique BesivanceMC.
BesivanceMC contient l'ingrédient médicinal bésifloxacine, un agent antibactérien.
BesivanceMC est indiqué dans le traitement de patients âgés d'un an ou plus présentant une conjonctivite bactérienne causée par une souche sensible des organismes suivants :
Bactéries aérobies à gram positif
- bactéries corynéformes du groupe G des CDC
- Staphylococcus aureus
- Staphylococcus epidermidis
- Streptococcus mitis
- Streptococcus oralis
- Streptococcus pneumoniae
Bactéries aérobies à Gram négatif
- Haemophilus influenzae
La bésifloxacine est une fluoroquinolone qui agit contre les bactéries à gram positif et les bactéries à Gram négatif. L'action antibactérienne de la bésifloxacine est due à l'inhibition de l'acide désoxyribonucléique (ADN) gyrase et de l'ADN topoisomérase IV bactériennes. L'ADN gyrase est une enzyme essentielle à la réplication, à la transcription et à la réparation de l'ADN bactérien. La topoisomérase IV est une enzyme essentielle à la séparation de l'ADN chromosomique lors de la division des cellules bactériennes.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'innocuité et l'efficacité de BesivanceMC ont été évaluées dans deux études de phase III et dans une étude de phase II. Les trois études étaient multicentriques, randomisées, à groupes parallèles et menées à double insu chez des patients âgés d'un an ou plus présentant une conjonctivite bactérienne. Deux des études étaient contrôlées avec placebo (excipient) et, pour la troisième, on s'est servi d'un comparateur actif. Les résultats ont révélé que BesivanceMC était plus efficace que l'excipient, non inférieur au comparateur actif et généralement bien toléré.
BesivanceMC (0,6 % m/v bésifloxacine) est offert en suspension ophtalmique destinée à une application topique. Le schéma posologique recommandé chez les patients âgés d'un an ou plus présentant une conjonctivite bactérienne est d'une goutte dans l'oeil affecté ou les deux yeux trois fois par jour pendant 7 jours. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.
BesivanceMC est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue à ce médicament, à d'autres quinolones ou à tout ingrédient de la formulation ou composant du contenant. Les conditions détaillées relatives à l'usage de BesivanceMC sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de BesivanceMC est favorable aux indications ci-dessus.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
BesivanceMC est une suspension ophtalmique destinée à une application topique pour le traitement de la conjonctivite bactérienne. L'ingrédient médicinal de BesivanceMC est la bésifloxacine, sous forme de chlorhydrate de bésifloxacine. L'action antibactérienne de la bésifloxacine est due à l'inhibition de l'ADN gyrase et de l'ADN topoisomérase IV bactériennes.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le chlorhydrate de bésifloxacine est fabriqué par une synthèse en plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de l'International Conference on Harmonisation (l'ICH).
- Les étapes de traitement ont été évaluées et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.
Caractérisation
La structure du chlorhydrate de bésifloxacine a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.
Le promoteur a présenté un sommaire de toutes les impuretés potentielles liées au médicament. Des tests adéquats permettent de bien contrôler les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, les rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur le chlorhydrate de bésifloxacine.
Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais de longue durée, en temps réel, accélérés et sous contrainte, la période de contre-essai et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
BesivanceMC est offert en suspension ophtalmique stérile, dans un flacon blanc de polyéthylène basse densité muni d'un embout à débit réglé et d'un bouchon de polypropylène de couleur ocre. Chaque flacon de 7,5 mL contient 5 mL de la suspension. Une bande thermorétractable posée autour du bouchon et du col du flacon sert d'indicateur d'effraction.
Chaque millilitre de BesivanceMC contient 6 mg de bésifloxacine (base), dérivée de 6,63 mg de chlorhydrate de bésifloxacine. BesivanceMC contient les ingrédients non médicinaux suivants : chlorure de benzalkonium, polycarbophile, mannitol, poloxamère 407, chlorure de sodium, édétate de disodium dihydrate, hydroxyde de sodium, eau pour injection.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du chlorhydrate de bésifloxacine avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
BesivanceMC a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'activité, le pH, la granulométrie, la viscosité, le volume de remplissage, la stérilité, le poids, l'osmolalité et les concentrations des impuretés et des produits de dégradation; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites acceptables.
Les rapports de validation ont été présentés pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit pharmaceutique demi-fini et fini et sont jugés satisfaisants.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais en temps réel, de longue durée, accélérés et sous contrainte, la durée de conservation proposée pour BesivanceMC de 24 mois à une température de 15 à 25 °C est considérée comme acceptable lorsque le produit est conservé à l'abri de la lumière.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de BesivanceMC sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de BesivanceMC montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Microbiologie
La bésifloxacine est une fluoroquinolone qui agit contre les bactéries à gram positif et les bactéries à Gram négatif. La bésifloxacine semble être analogue aux autres fluoroquinolones dans la mesure où elle inhibe l'ADN gyrase et la topoisomérase IV chez les bactéries. Les activités antibactériennes in vitro de la bésifloxacine sont présentées dans la monographie de produit. Comme BesivanceMC est offert sous forme de suspension ophtalmique destinée à une application topique, les essais de sensibilité normalement effectués avec les antibiotiques n'étaient pas requis.
3.2.2 Pharmacodynamique
Les études de pharmacodynamique primaire ne sont pas directement applicables aux agents antibactériens. Les agents antibactériens diffèrent des autres médicaments en ce sens qu'ils exercent leurs effets pharmacologiques sur les bactéries sensibles, et non sur des cellules humaines ou animales. On a mené des études microbiologiques pour évaluer l'activité antibactérienne de la bésifloxacine de même que des études pharmacologiques sur l'innocuité pour caractériser les activités non microbiologiques de la bésifloxacine.
Les études pharmacologiques sur l'innocuité consistaient notamment en des études in vitro et in vivo sur l'appareil cardiovasculaire, l'accent étant mis sur l'allongement potentiel de l'intervalle QT en raison du risque d'arythmie associé à l'utilisation par voie générale de certaines fluoroquinolones chez l'humain. Les études pharmacologiques sur l'innocuité ont également évalué les effets du produit sur l'appareil respiratoire et la fonction rénale.
La bésifloxacine a entraîné une inhibition minime du courant de queue des canaux hERG (human Ether-à-go-go Related Gene) dans des cellules HEK-293 (Human Embryonic Kidney 293) transfectées stables. L'étude cardiovasculaire menée chez l'animal a révélé qu'un allongement de l'intervalle QT était possible lorsque le médicament est administré par voie générale. Cette présentation de drogue concerne l'application topique de la bésifloxacine, et l'exposition systémique à la substance est faible. Par conséquent, l'allongement de l'intervalle QT ne constitue pas une source de préoccupation.
La bésifloxacine n'a eu aucun effet sur les paramètres de la respiration chez des rats conscients exposés à des doses de 1000 mg/kg par voie orale. La clairance de la créatinine était fortement réduite chez les animaux exposés à la dose de 1000 mg/kg, mais non chez ceux exposés à la dose de 100 mg/kg. Chez le rat, la concentration plasmatique maximale (Cmax) mesurée après l'administration par voie orale de 100 mg/kg de bésifloxacine était environ 1000 fois plus élevée que les concentrations plasmatiques mesurées après une administration par voie topique. Par conséquent, le risque de toxicité rénale après l'administration de bésifloxacine par voie topique est négligeable.
3.2.3 Pharmacocinétique
Absorption
Des études de pharmacocinétique menées chez le lapin et le singe ont révélé que l'instillation oculaire d'une suspension ophtalmique de chlorhydrate de bésifloxacine à 0,6 % est associée à une absorption et à une distribution rapides de la bésifloxacine dans les tissus oculaires. L'instillation oculaire de doses multiples de bésifloxacine était associée à une faible exposition systémique.
Distribution
Chez le lapin, on a décelé une radioactivité dans l'ensemble des structures oculaires des yeux traités jusqu'à 16 heures après l'instillation d'une dose radiomarquée de bésifloxacine en suspension ophtalmique. Dans la majeure partie des tissus oculaires, les concentrations maximales ont été observées dans les 0,5 à 2 heures. La concentration moyenne maximale de radioactivité a été observée dans les conjonctives bulbaire et palpébrale. En ce qui concerne les tissus non oculaires, on a pu mesurer une certaine radioactivité dans tous les spécimens, les concentrations les plus élevées ayant été observées dans la vessie, l'iléon, le jéjunum, le duodénum et le rein. Le taux de liaison de la bésifloxacine aux protéines plasmatiques était inférieur à 50 % chez le rat et l'humain.
Métabolisme
La bésifloxacine est très peu métabolisée. Chez le rat, après l'administration par voie orale de bésifloxacine radiomarquée, la majeure partie de la radioactivité dans le plasma, l'urine et les excréments était attribuable à la bésifloxacine inchangée. Trois métabolites ont été observés dans le plasma, chacun représentant moins de 10 % de la radioactivité totale. Un seul métabolite a été observé dans l'urine des animaux, lequel comptait pour moins de 6 % de la radioactivité totale mesurée dans chaque échantillon. On a également décelé un seul métabolite dans les excréments, lequel représentait moins de 3 % de la radioactivité totale mesurée dans chaque échantillon.
Excrétion
Après l'administration par voie orale de bésifloxacine radiomarquée à des rats, la bésifloxacine a été éliminée par voie urinaire et, dans une plus grande mesure, par voie fécale. Plus de 80 % de la dose administrée a été éliminée dans les 24 heures.
Quarante-huit heures après l'administration orale de bésifloxacine radiomarquée, la radioactivité était indétectable dans la majorité des tissus, y compris le plasma.
3.2.4 Toxicologie
Toxicité à dose unique
Des études de toxicité à dose unique ont été menées chez le rat. La concentration plasmatique de bésifloxacine à laquelle aucun effet n'était observé était environ 15200 fois plus élevée que la concentration plasmatique la plus élevée (1,3 ng/mL) mesurée chez l'humain après l'instillation oculaire de BesivanceMC.
Toxicité à doses multiples
Des études de toxicité orale à doses multiples ont été menées chez le rat et le chien. Aucun signe clinique de toxicité ni aucune altération histopathologique n'ont été observés après l'administration de bésifloxacine à des rats à une dose d'environ 400 mg/kg/jour pendant 4 semaines. À la dose sans effet nocif observé (DSENO), les concentrations plasmatiques étaient de 2600 à 8200 fois plus élevées que la concentration plasmatique la plus élevée observée chez l'humain (1,3 ng/mL) après l'administration de bésifloxacine selon le schéma posologique recommandé dans la monographie de produit. Chez les chiens ayant reçu une dose de 50 mg/kg/jour, on a observé des cas de salivation et de vomissements, mais aucun cas d'altération histopathologique. Chez le chien, la DSENO a été estimée à 5 mg/kg et elle était associée à des concentrations plasmatiques environ 800 fois supérieures à la concentration plasmatique la plus élevée observée chez l'humain (1,3 ng/mL) après l'administration du produit selon le schéma posologique recommandé dans la monographie de produit.
Génotoxicité
La bésifloxacine s'est révélée mutagène chez certaines souches bactériennes et clastogène dans des cellules ovariennes de hamster chinois. Elle était également associée à des résultats positifs dans un test in vivo du micronoyau chez la souris, mais elle n'a pas induit de synthèse non programmée de l'acide désoxyribonucléique (ADN) dans les hépatocytes chez le rat. Les effets positifs n'ont été observés qu'à des doses considérablement plus élevées que les concentrations plasmatiques de bésifloxacine observées chez l'humain après l'administration de la substance selon le schéma posologique recommandé. La concentration plasmatique à la DSENO, dans le test du micronoyau chez la souris, était plus de 3000 fois supérieure à la concentration plasmatique la plus élevée mesurée chez l'humain après l'administration de la substance selon le schéma posologique recommandé, et plus de 15000 fois supérieure dans l'étude sur la synthèse non programmée d'ADN chez le rat. Étant donné la brève durée d'utilisation du produit et son administration par voie topique, qui se sont traduites par une très faible exposition systémique, les résultats positifs observés dans ces études ne devraient pas faire obstacle à la commercialisation du produit.
Cancérogénicité
Aucune étude animale de longue durée visant à caractériser le potentiel cancérogène de la bésifloxacine n'a été menée. Étant donné la brève durée d'utilisation du produit et son administration par voie topique, qui se sont traduites par une très faible exposition systémique, il n'est pas nécessaire d'effectuer des études de cancérogénicité.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
L'administration de doses orales de bésifloxacine atteignant les 500 mg/kg n'a pas réduit la fertilité chez les rats mâles ou femelles. Par ailleurs, l'administration de doses élevées de bésifloxacine, atteignant les 1000 mg/kg/jour, à des rates gravides n'a pas provoqué de malformations squelettiques ou viscérales, mais elle était associée à une toxicité maternelle (dont des cas de mortalité). Tant les études sur le développement embryofoetal que les études sur le développement périnatal et postnatal ont révélé que la bésifloxacine était foetotoxique. La substance était associée à une augmentation du nombre de cas de perte après implantation, à une diminution du poids foetal (ossification tardive) et à des retards du développement chez les petits dont la mère avait été exposée à une dose de 1000 mg/kg/jour. En ce qui concerne la toxicité pour l'appareil reproducteur, la DSENO était de 100 mg/kg/jour; l'exposition systémique qui résulterait de l'administration de cette dose serait beaucoup plus élevée (concentration plasmatique environ 3900 fois plus élevée chez le rat que la concentration plasmatique la plus élevée mesurée chez l'humain [1,3 ng/mL]) que celle qui s'ensuivrait chez l'humain si les sujets suivaient le schéma posologique recommandé pour le traitement par voie oculaire.
Tolérance locale
Des études de toxicité oculaire ont été réalisées chez le lapin (trois études : deux études de 2 semaines et une étude de 4 semaines) et chez le chien (une étude de 1 mois) avec une suspension de bésifloxacine à 0,6 % semblable à BesivanceMC. Contrairement aux recommandations concernant la posologie énoncées dans la monographie de produit (trois doses par jour), les animaux ont été exposés à la substance quatre fois par jour. Les études de toxicité oculaire ont montré que la bésifloxacine, formulée avec le même excipient que BesivanceMC, était généralement bien tolérée. Des signes d'une irritation oculaire légère (par exemple [p. ex.] rougeur et chémosis) ont été observés chez le lapin mais non chez le chien. Aucune anomalie histopathologique oculaire liée au médicament n'a été relevée chez les animaux des autres espèces.
L'instillation répétée de l'excipient dans les yeux de lapins pendant 1 an n'a provoqué aucun signe de toxicité oculaire (ou générale).
En application topique, sur la peau de cobayes, la bésifloxacine ne s'est pas révélée phototoxique et semblait dénuée de potentiel allergène ou irritant, que ce soit en présence ou en l'absence de lumière.
Les études de tolérance oculaire ont dans l'ensemble révélé que la tolérance locale à la suspension ophtalmique de bésifloxacine à 0,6 % était adéquate.
3.2.5 Conclusion
Les études non cliniques fournies à l'appui de cette présentation de drogue sont considérées comme acceptables. À la lumière des résultats des études de toxicité, il semble que BesivanceMC soit raisonnablement sûr pour l'indication proposée, à savoir le traitement de la conjonctivite bactérienne, lorsqu'il est utilisé selon la posologie et la durée d'administration recommandées.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Le profil antibactérien in vitro de la bésifloxacine a été évalué dans de multiples études. Pour caractériser la relation entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la suspension ophtalmique de bésifloxacine, on a utilisé les résultats d'une étude de pharmacocinétique menée chez l'humain, dans le cadre de laquelle la bésifloxacine était administrée par voie oculaire, ainsi que les valeurs de la CMI90 (la concentration minimale permettant d'inhiber 90 % des agents pathogènes) in vitro associée aux bactéries pathogènes couramment isolées chez des patients présentant une conjonctivite bactérienne. L'étude a révélé que l'administration topique d'une suspension ophtalmique de bésifloxacine à 0,6 % était associée à la présence de fortes concentrations thérapeutiques de bésifloxacine dans le liquide lacrymal, lesquelles demeuraient supérieures à la CMI90 durant au moins 24 heures.
L'administration topique de bésifloxacine à 0,6 % sur les tissus oculaires est associée à une faible absorption systémique. Par conséquent, une étude exhaustive sur l'allongement de l'intervalle QT/QTc comportant un témoin positif n'était pas nécessaire. L'exposition systémique à la bésifloxacine étant faible, un allongement de l'intervalle QT chez les patients est improbable.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Les concentrations plasmatiques de bésifloxacine ont été mesurées chez des patients adultes atteints d'une conjonctivite bactérienne présumée et ayant reçu BesivanceMC dans les deux yeux trois fois par jour (16 doses au total). L'écart entre les concentrations plasmatiques de bésifloxacine mesurées chez les patients après la première dose et la dernière dose était important, et la concentration plasmatique maximale était inférieure à 1,3 ng/mL chez tous les patients. La Cmax moyenne de bésifloxacine était de 0,37 ng/mL au jour 1 et de 0,43 ng/mL au jour 6. L'exposition systémique à la bésifloxacine était très faible après l'instillation de la substance dans les yeux des sujets. De plus, l'absorption de la bésifloxacine dans la grande circulation semblait être analogue/comparable chez les sujets dont les yeux étaient sains et chez ceux dont les yeux présentaient des signes cliniques de conjonctivite bactérienne.
Distribution
Après l'administration d'une dose unique (une goutte) de BesivanceMC, la Cmax moyenne de bésifloxacine mesurée dans des échantillons de liquide lacrymal était de 610 µg/g, et l'exposition systémique totale (ASC0-24h) était d'environ 1232 µg*h/g. La concentration moyenne de bésifloxacine mesurée dans les échantillons de liquide lacrymal prélevés 24 heures après l'administration d'une dose unique était de 1,6 µg/g. In vitro, le taux de liaison de la bésifloxacine aux protéines plasmatiques humaines était d'environ 39 % à 44 %, et la substance était répartie plus ou moins également entre le plasma et les constituants cellulaires du sang. La distribution tissulaire de bésifloxacine n'a pas été étudiée chez l'humain.
Métabolisme
Selon les résultats des études in vitro et in vivo sur le métabolisme, la bésifloxacine est globalement très peu métabolisée.
Excrétion
Après l'instillation oculaire de doses multiples de bésifloxacine chez l'humain, on a pu constater que la demi-vie d'élimination apparente de la substance dans la grande circulation était de 6,8 heures. L'excrétion de bésifloxacine n'a pas été étudiée chez l'humain.
Populations et affections particulières
La pharmacocinétique de la bésifloxacine n'a pas été expressément étudiée auprès de populations particulières (p. ex. chez les enfants ou chez les personnes âgées, ou encore en fonction du sexe, de la race ou des polymorphismes génétiques) ou chez des personnes souffrant d'affections particulières (p. ex. insuffisance hépatique, insuffisance rénale).
Interactions médicamenteuses
Aucune étude d'interaction médicamenteuse spécifique n'a été menée. Étant donné le faible degré d'exposition systémique à la bésifloxacine après une administration par voie topique, BesivanceMC ne devrait pas être associé à des interactions médicamenteuses systémiques d'ordre pharmacocinétique.
3.3.3 Efficacité clinique
L'innocuité et l'efficacité de BesivanceMC ont été principalement évaluées dans deux études de phase III (études 433 et 434) et dans une étude de phase II (étude 373). Les trois études étaient multicentriques, randomisées, à groupes parallèles et menées à double insu chez des patients âgés d'un an ou plus présentant une conjonctivite bactérienne. Il y avait un groupe témoin exposé à l'excipient dans les études 373 et 433, et un groupe témoin exposé à un comparateur actif (solution ophtalmique de chlorhydrate de moxifloxacine à 0,5 %) dans l'étude 434. Les études 373 et 433 étaient des études de supériorité comparant l'efficacité clinique et microbiologique de BesivanceMC à celle de l'excipient dans le traitement de la conjonctivite bactérienne. L'étude 434 était une étude de non‑infériorité comparant l'efficacité clinique et microbiologique de BesivanceMC à celle de la moxifloxacine dans le traitement de la conjonctivite bactérienne. Le produit de comparaison utilisé dans l'étude est approuvé au Canada pour la même indication que BesivanceMC. Au total, 2377 patients ont participé aux trois études : 1187 d'entre eux ont reçu BesivanceMC, 614, l'excipient, et 576, le comparateur actif. Tous les patients ont reçu trois doses par jour pendant 5 jours.
Les paramètres d'efficacité primaire étaient la résolution clinique et l'éradication microbiologique dans la population en intention de traiter modifiée (mITT) au moment de la deuxième évaluation médicale. La population mITT était constituée de patients ayant été répartis aléatoirement entre divers groupes de traitement pour recevoir au moins une goutte du médicament à l'étude et dont les cultures effectuées avant l'étude avaient révélé la présence d'un nombre de bactéries égal ou supérieur au seuil établi pour une espèce acceptée donnée dans au moins un oeil. La résolution clinique était définie par l'absence d'écoulement oculaire et d'injection de la conjonctive bulbaire, tandis que l'éradication microbiologique était définie par l'absence de toute espèce acceptée pour laquelle le nombre de bactéries, au début de l'étude, était égal ou supérieur au seuil établi.
Dans les trois études, l'efficacité de BesivanceMC était supérieure à celle de l'excipient seul et comparable à celle de la solution ophtalmique à base de moxifloxacine aux jours 4 à 6 (aux jours 3 à 5 dans l'étude 373) chez les patients présentant une conjonctivite et dont les cultures s'étaient révélées positives à l'égard d'une conjonctivite bactérienne. Le taux de résolution clinique était supérieur chez les sujets ayant reçu BesivanceMC que chez ceux ayant reçu uniquement l'excipient dans les études 433 et 373. Dans l'étude 433, le taux de résolution clinique était de 45,5 % dans le groupe BesivanceMC et de 33 % dans le groupe excipient; dans l'étude 373, le taux de résolution clinique était de 33,3 % dans le groupe BesivanceMC et de 17,2 % dans le groupe excipient. Les différences observées entre le taux de résolution clinique associé à BesivanceMC et celui associé à la solution ophtalmique de moxifloxacine n'étaient pas statistiquement significatives. En ce qui concerne les paramètres microbiologiques, le taux d'éradication des agents causaux était significativement plus élevé, sur le plan statistique, dans le groupe BesivanceMC de l'étude 433 (91,4 %) que dans le groupe excipient de la même étude (59,7 %) et dans le groupe BesivanceMC de l'étude 373 (90 %) que dans le groupe excipient de la même étude (46,6 %). Les paramètres microbiologiques ont révélé que le taux d'éradication des agents causaux était comparable dans les groupes BesivanceMC (94,5 %) et moxifloxacine (89,9 %). Il est à noter qu'il n'existe pas toujours de corrélation entre l'éradication microbiologique et les résultats cliniques dans les essais portant sur des agents anti-infectieux.
À la lumière des données examinées, on a jugé que les agents pathogènes suivants avaient été étudiés en nombres suffisamment grands et que le degré d'éradication vis-à-vis de ces agents pathogènes était suffisamment élevé pour justifier leur mention dans l'étiquetage du produit :
- Bactéries aérobies à Gram positif : bactéries corynéformes du groupe G des CDC, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Streptococcus pneumoniae
- Bactéries aérobies à Gram négatif : Haemophilus influenzae.
L'innocuité et l'efficacité de BesivanceMC chez les nourrissons de moins d'un an n'ont pas été étudiées. Des essais cliniques contrôlés ont toutefois révélé que BesivanceMC était efficace dans le traitement de la conjonctivite bactérienne chez les enfants d'un an ou plus.
3.3.4 Innocuité clinique
On a combiné les données sur l'innocuité tirées des trois études d'innocuité et d'efficacité décrites en 3.3.3 Efficacité clinique. Au total, 2377 patients ont participé aux trois études sur l'innocuité et l'efficacité : 1187 ont reçu BesivanceMC, 614, l'excipient, et 576, le comparateur actif. BesivanceMC a été administré trois fois par jour pendant 5 jours. Les personnes traitées par BesivanceMC étaient âgées de 1 à 98 ans et présentaient des signes cliniques et des symptômes de conjonctivite bactérienne.
Les données sur l'innocuité n'ont fait ressortir aucun problème d'innocuité majeur lié à l'instillation oculaire de BesivanceMC trois fois par jour pendant 5 jours chez les patients d'un an ou plus présentant une conjonctivite bactérienne.
Aucune réaction indésirable grave liée à BesivanceMC n'a été signalée. De façon globale, on a observé des effets indésirables (EI) non oculaires liés au traitement chez 75 patients (6,3 %) sur les 1187 ayant reçu BesivanceMC. Par ailleurs, on a signalé des EI oculaires liés au traitement dans 139/1187 (11,7 %) des yeux traités par BesivanceMC. Parmi les 1187 patients ayant reçu BesivanceMC, 15 (1,3 %) ont abandonné le traitement en raison d'un EI.
Les EI liés au traitement le plus fréquemment signalés pour l'oeil traité étaient les suivants : vision trouble (2,1 %), douleurs oculaires (1,9 %), irritation oculaire (1,4 %), conjonctivite (1,2 %), prurit oculaire (1,1 %) et conjonctivite bactérienne (0,6 %). Les EI non oculaires le plus fréquemment signalés étaient les céphalées (1,8 %).
Les EI oculaires (potentiellement, probablement ou assurément) liés au traitement le plus fréquemment signalés pour l'oeil traité étaient les suivants : vision trouble (1,9 %), irritation oculaire (1,3 %) et douleurs oculaires (1,2 %).
Compte tenu de la faible absorption systémique, les effets systémiques indésirables et/ou les interactions médicamenteuses sont improbables si le produit est utilisé dans les conditions recommandées.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
L'ingrédient actif de BesivanceMC, soit le chlorhydrate de bésifloxacine, est un antibiotique nouveau de type fluoroquinolone et une entité chimique nouvelle conçue pour un usage ophtalmique. Le produit n'est actuellement offert sous aucune autre forme (pour administration par voie intraveineuse ou orale) sur le marché canadien. BesivanceMC est une suspension ophtalmique destinée à une application topique pour le traitement de la conjonctivite bactérienne.
L'examen des données d'efficacité a mené à l'acceptation des microorganismes suivants en ce qui concerne l'indication du produit : Bactéries aérobies à gram positif : bactéries corynéformes du groupe G des CDC, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Streptococcus pneumoniae et Bactéries aérobies à Gram négatif : Haemophilus influenzae. BesivanceMC s'est révélé efficace sur le plan de la résolution clinique et de l'éradication microbiologique chez les patients âgés d'un an ou plus présentant une conjonctivite bactérienne causée par des microorganismes sensibles. À la lumière des lignes directrices actuelles sur la pratique clinique et du schéma posologique approuvé pour des produits semblables, le schéma posologique a été modifié de façon à s'échelonner sur 7 jours, afin de garantir l'efficacité du produit.
BesivanceMC semble peu susceptible de donner lieu à l'apparition d'une résistance. In vitro, la résistance à la bésifloxacine se développe par mutations successives et elle est généralement peu fréquente. Étant donné qu'il existe un risque de résistance à d'autres produits actuellement offerts sur le marché et qu'il faudrait pouvoir disposer de solutions thérapeutiques de rechange, BesivanceMC s'avère avantageux.
Les études d'innocuité non cliniques n'ont pas révélé de risque spécifique associé à l'utilisation de BesivanceMC. L'absorption systémique et, par conséquent, l'exposition systémique sont minimes. Les études cliniques ont révélé que la fréquence et l'intensité des réactions indésirables étaient faibles. La monographie de produit décrit adéquatement l'utilisation sécuritaire du produit.
Dans l'ensemble, le profil avantages/risques de BesivanceMC est favorable. BesivanceMC représente une solution de rechange commode et efficace pour le traitement par voie topique, chez les adultes et les enfants (âgés d'un an ou plus), de la conjonctivite bactérienne causée par les microorganismes suivants : bactéries corynéformes du groupe G des CDC, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que BesivanceMC a un profil avantages/risques favorable à l'indication ci-dessus. La Présentation de drogue nouvelle (PDN) répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité (AC) prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: BesivanceMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2007-09-27 |
| Dépôt de la présentation : | 2008-11-03 |
| Examen préliminaire : | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2008-12-29 |
| Examen : | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2009-10-21 |
| Évaluation clinique terminée : | 2009-10-23 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2009-10-23 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : | 2009-10-23 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| BESIVANCE | 02336847 | BAUSCH & LOMB INC | Bésifloxacine (Chlorhydrate de Bésifloxacine) 0.6 % / p/v |