Sommaire des motifs de décision portant sur Bexxar ™ Therapy

L'objectif du traitement par le 131 I tositumomab est d'exposer les cellules tumorales à une dose de rayonnements de façon sélective et de réduire le plus possible les effets toxiques pour les cellules saines. Des doses non myéloablatives de 131 I tositumomab ont été administrées en deux étapes : une étape dosimétrique, permettant de déterminer la dose totale d'irradiation qui convient à chaque patient, et une étape thérapeutique. À chacune de ces étapes, on a administré du tositumomab non marqué juste avant d'administrer l'anticorps marqué, de façon à améliorer le ciblage des tumeurs. Les patients ont également reçu une dose d'iode par voie orale (solution iodurée) avant, pendant et après les étapes dosimétrique et thérapeutique afin d'empêcher le captage de l'iode-131 libre par la glande thyroïde.

Il y a eu au total sept essais cliniques. Deux études cliniques de phase I/II (RIT-I-000 et RIT-II-001) portaient sur la dose optimale d'anticorps non marqués, sur la dose maximale tolérée et sur la reproductibilité des résultats associés à la dosimétrie corps entier, à l'innocuité et à l'efficacité. Cinq essais cliniques (RIT-II-002, RIT-II-003, RIT-II-004, CP-97-012 et CP-98-020) ont fourni des données supplémentaires sur le plan de la biodisponibilité, de la pharmacocinétique et de la dosimétrie, ainsi que sur l'efficacité et l'innocuité du produit.

Le traitement des patients s'est effectué en deux étapes, chacune ayant été précédée de l'administration d'une dose fixe d'anticorps. Dans la première étape, désignée l'étape dosimétrique, les patients ont reçu par perfusion
450 mg d'anticorps anti-B1 non marqués pendant 70 minutes (comprenant un rinçage de 10 minutes), puis 35 mg d'anticorps anti-B1 radiomarqués à l'iode-131 (5 mCi) par perfusion pendant 30 minutes (comprenant un rinçage de 10 minutes). Les données de dosimétrie corps entier ont été recueillies à des intervalles prédéterminés au cours des six ou sept jours suivants. Dans la seconde étape, désignée l'étape thérapeutique, les patients ont reçu par perfusion 450 mg d'anticorps anti-B1 non marqués pendant 70 minutes (comprenant un rinçage de 10 minutes) puis, encore par perfusion, 35 mg d'anticorps anti-B1 marqués à l'iode-131 pendant 30 minutes (comprenant un rinçage de 10 minutes), l'activité de l'iode-131 ayant été déterminée de façon que chaque patient reçoive une dose totale d'irradiation qui lui soit adaptée. La dose d'irradiation corps entier était de 75 cGy; elle était légèrement moins élevée chez les patients obèses et ceux qui avaient reçu une greffe de moelle osseuse. Selon cette méthode d'établissement d'une dose individuelle, les patients chez qui la clairance de l'anticorps anti-B1 marqué à l'iode-131 était plus rapide recevaient une plus forte dose de rayonnements que ceux chez qui la clairance se faisait plus lentement. Il était ainsi possible d'exposer les tumeurs à la dose optimale de rayonnements tout en limitant l'exposition de l'organisme entier.

On a empêché de manière active, chez les patients, le captage compétitif par la glande thyroïde de l'iode-131 libre résultant de la métabolisation du 131 I tositumomab avant, pendant et après le traitement, en administrant aux patients de l'iode non radioactif (solution iodurée).

On s'est servi du comptage de la radioactivité associée à l'iode-131 couplé à l'anticorps anti-B1 pour estimer les paramètres pharmacocinétiques cliniques. On a mesuré la radioactivité totale (émissions gamma associées à l'iode-131) chez chaque patient. On a également effectué un comptage de la radioactivité associée à l'iode-131 dans le sang et diverses régions d'intérêt (tumeurs, rate et autres organes) afin d'analyser la pharmacocinétique plasmatique du produit ainsi que les doses de rayonnement atteignant les organes et les tumeurs. Les études RIT-I-000 et RIT-II-003 englobaient certains éléments de l'analyse pharmacocinétique et dosimétrique de l'anticorps anti-B1 marqué à l'iode-131. D'autres données sur la pharmacocinétique de l'anticorps anti-B1, obtenues par dosage immunoenzymatique (ELISA), ont été recueillies dans l'étude RIT-II-004.

3.3.1 Biodisponibilité et bioéquivalence

Le promoteur a fourni une comparaison des paramètres pharmacocinétiques associés à des anticorps anti-B1 marqués à l'iode-131 produits par trois fabricants. On a également comparé les paramètres de dosimétrie corps entier, la durée de séjour dans les organes et les paramètres de dosimétrie associés aux organes. Toutes les données utilisées pour effectuer les comparaisons cliniques des données pharmacocinétiques et dosimétriques ont été obtenues par le promoteur par comptage de la radioactivité associée aux anticorps marqués à l'iode-131 administrés à l'étape dosimétrique. Il n'y avait aucune différence significative entre les jeux de données respectifs. Les doses parvenant aux organes étaient semblables et inférieures aux doses tolérées par les tissus sains. Les données de pharmacocinétique plasmatique étaient également semblables. La taille de la rate avait la plus grande incidence sur les paramètres d'exposition aux anticorps (aire sous la courbe) : plus la rate était volumineuse, moins l'aire sous la courbe était grande (les effets associés aux anticorps des trois fabricants étaient semblables). Le poids des patients avait la plus grande incidence sur la concentration maximale (C_max) des anticorps : plus il était élevé, plus la C_max était faible.

On a noté que le facteur limitant la dose chez les patients ayant reçu des anticorps anti-B1 marqués à l'iode-131 était une toxicité hématologique. La dose de rayonnements délivrée à la moelle osseuse rouge par les anticorps des trois fabricants était comparable. De façon globale, les profils d'hématotoxicité des patients des deux groupes étaient comparables.

L'interprétation qualitative (visuelle) du ciblage et de la biodistribution des anticorps radiomarqués a été effectuée par l'un des chercheurs de l'étude, associé à l'Université du Michigan. Selon les données, les anticorps avaient des effets comparables chez ces patients, et il n'y avait aucune différence apparente sur le plan du ciblage tumoral ou de la distribution des anticorps dans les organes.

Globalement, les données de pharmacocinétique, d'hématologie, de dosimétrie corps entier, de dosimétrie spécifique aux organes et de biodistribution recueillies chez les patients ayant reçu des anticorps anti-B1 marqués à l'iode-131 produits par l'un ou l'autre des trois fabricants étaient comparables et considérées comme bioéquivalentes.

3.3.2 Pharmacodynamique

Dans l'étude RIT-I-000, on a noté une activité antitumorale croissante liée à la dose d'irradiation corps entier (dans les études suivantes, les patients ont reçu la dose maximale qu'ils pouvaient tolérer). En ce qui concerne l'activité antitumorale, la dose d'anticorps et la dose de rayonnements absorbés constituaient des variables confusionnelles. Le taux de réponse variait de
33 % (1 sur 3), pour une dose d'irradiation corps entier de 0 cGy, à 67 % (2 sur 3), pour une dose d'irradiation corps entier de 85 cGy. On a noté, dans l'étude RIT-I-000 et la branche B de l'étude RIT-II-002, une réponse tumorale de moins longue durée sans dose thérapeutique d'anticorps anti-B1 marqués à l'iode-131 que lorsque la dose d'irradiation corps entier était plus élevée. La durée médiane de la réponse tumorale était de 7,4 mois chez les patients ayant reçu une dose corps entier de 75 cGy et de 8,9 mois chez ceux qui avaient reçu une dose corps entier de 65 cGy.

On a recueilli des données sur la pharmacocinétique associée aux lymphocytes B dans les études RIT-I-000 et RIT-II-003. On a déterminé le nombre absolu de cellules CD20+ par millimètre cube par cytométrie en flux et par la réalisation d'un hémogramme. Après le traitement, le nombre de lymphocytes B était sous la normale, voire nul, chez 86 patients sur 110
(78 %) chez qui on a pu effectuer une numération de suivi. Le nombre de lymphocytes B est ensuite revenu à la normale chez 66 de ces 86 patients (77 %). Le délai médian correspondant au recouvrement d'un nombre normal de lymphocytes B était de 167 jours, comptés à partir du moment de l'administration de la dose de l'étape dosimétrique. Comme on n'a pu effectuer qu'un suivi limité, le nombre de lymphocytes B chez les 20 autres patients était inférieur à la normale au moment de la dernière numération (intervalle : 6 à 271 jours) réalisée après l'étape dosimétrique. On a également noté que le recouvrement d'un nombre normal de lymphocytes B était lié à la dose de protéines administrée, à savoir que le processus était plus rapide chez les patients qui recevaient une moins forte dose de protéines.

Compte tenu des effets cliniques observés (réduction tumorale, décelable à l'étape dosimétrique chez certains patients; chute marquée du nombre de cellules CD20+), on peut dire que l'effet pharmacodynamique de l'anticorps anti-B1 marqué à l'iode-131 était manifeste chez les patients traités. Il est toutefois difficile de déterminer le pourcentage des cellules tumorales qui ont été touchées par les effets cytotoxiques; d'après les données précliniques, il est raisonnable de présumer que le traitement ne peut entraîner qu'une rémission temporaire en réduisant le nombre de cellules néoplasiques et la population normale de lymphocytes B. Il reste à déterminer le nombre maximal de fois que le traitement peut être répété chez un même patient, compte tenu de l'apparition d'anticorps humains antimurins chez la majorité des sujets.

Le mécanisme d'action in vivo de l'anticorps anti-B1 marqué à l'iode-131 n'a apparemment pas fait l'objet d'essais cliniques. L'hématotoxicité générale observée peut vraisemblablement être attribuée aux rayonnements émis par l'iode-131. On ignore cependant dans quelle mesure l'effet cytotoxique global du 131 I tositumomab vis-à-vis de la population des lymphocytes B dépend de l'iode-131 ou de l'anticorps lui-même; plus particulièrement, on ne sait pas si l'on pourrait obtenir un effet cytotoxique semblable en administrant davantage de tositumomab non radiomarqué.

La possibilité d'une saturation des cellules humaines porteuses de récepteurs Fc-gamma par les IgG murines n'a pas été étudiée.

De façon globale, on considère que les données de pharmacologie clinique appuient les objectifs des essais effectués avec l'anticorps anti-B1 marqué à l'iode-131.

3.3.3 Pharmacocinétique

Selon un rapport sommaire, l'aire sous la courbe associée à l'anticorps anti-B1 allait de 0,38 % à 3,32 % DI h/mL (valeur médiane : 1,47 % DI h/mL), la concentration maximale, de 0,011 % à 0,036 % DI/mL (valeur médiane : 0,019 % DI/mL) et la demi-vie finale, de 26,3 à 196,7 heures (valeur médiane : 66,4 heures). On a noté l'existence d'une relation entre les paramètres pharmacocinétiques de l'anticorps et les doses administrées - après la pré-administration de doses importantes d'anticorps anti-B1 non radiomarqués, la clairance était moins rapide, et la demi-vie finale, plus longue - de même qu'une corrélation entre la demi-vie du produit dans le corps entier et l'aire sous la courbe et la demi-vie finale dans le sang. Bien que l'on n'ait noté aucune différence significative en ce qui concerne les moyennes calculées dans les différentes études, le sexe des sujets et les propriétés des anticorps anti-B1 des différents fabricants, il y avait des différences considérables en ce qui concerne les facteurs qui avaient une incidence sur les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques du produit (voir ci-dessous).

On s'est aperçu, en mesurant les concentrations sanguines d'anticorps anti-B1 et en analysant la distribution sanguine de l'iode-131 par CLHP, que les propriétés des anticorps anti-B1 non marqués et des anticorps anti-B1 marqués à l'iode-131 étaient semblables sur le plan de la concentration sanguine et de la pharmacocinétique et que l'iode-131 présent dans le sang était le plus souvent (dans plus de 90 % des cas) lié aux anticorps, la proportion de l'iode-131 libre étant restreinte.

Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques correspondaient à un modèle à deux compartiments, variable, mais indépendant du fabricant des anticorps. Chez les patients qui présentaient une charge tumorale élevée, une splénomégalie ou une atteinte de la moelle osseuse, la clairance du produit était plus rapide, sa demi-vie, plus courte et son volume de distribution, plus important. Il y avait également une corrélation entre les paramètres pharmacocinétiques du produit à l'étape dosimétrique et à l'étape thérapeutique. Comme le traitement était adapté à chaque patient et visait à exposer les patients à une même dose d'irradiation corps entier, on a ajusté l'activité (en mCi) de la dose thérapeutique en fonction des différences pharmacocinétiques observées après l'administration de la dose fixe de 5 mCi d'anticorps anti-B1 marqués à l'iode-131.

L'élimination se faisait principalement par voie rénale. Malgré la variabilité de la clairance totale d'un patient à l'autre, l'élimination était relativement constante et corrélée avec les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques.

Il n'y avait aucune différence apparente sur le plan pharmacocinétique entre les patients qui ont produit des anticorps humains antimurins et ceux qui n'en ont pas produit après les étapes dosimétrique ou thérapeutique.

Aucune interaction avec d'autres médicaments n'a été observée. Il pourrait toutefois y avoir, en théorie, une interaction entre le tositumomab et le rituximab ou d'autres anticorps se liant à l'antigène CD20 utilisés en radio-immunothérapie, car ces produits se fixent tous au même antigène. Il faut faire preuve de prudence lorsqu'on administre de façon concomitante du tositumomab et d'autres agents myélosuppresseurs, car il pourrait s'ensuivre une multiplication de l'effet myélosuppresseur.

3.3.4 Dosimétrie des rayonnements

On a calculé la durée de séjour des anticorps anti-B1 marqués à l'iode-131 dans les reins, le foie, les poumons, la rate, la moelle osseuse, le sang et l'organisme entier, afin d'estimer, à l'aide du logiciel MIRDOSE 3.1, les doses auxquelles seraient exposés les organes sains; ces doses étaient inférieures aux doses de rayonnements externes tolérées par les tissus sains. Les doses atteignant les tumeurs étaient en moyenne plus de dix fois supérieures à la dose d'irradiation corps entier lorsqu'elle était de 75 cGy. À cette dose, on n'a noté aucun effet toxique radio-induit significatif sur les organes autre qu'une toxicité pour la moelle osseuse. Aucune étude clinique n'a signalé de différence apparente sur le plan de la dose atteignant les organes d'après la production d'anticorps humains antimurins.

Les doses de rayonnement atteignant les tumeurs témoignent de l'effet antitumoral du produit. À une dose d'irradiation corps entier de 75 cGy, la dose globale atteignant les tumeurs était de 895 cGy. Les doses atteignant les tumeurs étaient semblables chez tous les sous-groupes, peu importe l'étude en question, le sexe et le grade des tumeurs.

Comme on l'a signalé plus tôt, le facteur limitant la dose chez les patients ayant reçu des anticorps anti-B1 marqués à l'iode-131 était une toxicité hématologique. Des 20 patients ayant reçu une dose d'irradiation corps entier de 75 cGy, 8 (40 %) ont présenté une thrombocytopénie de grade IV, 6
(30 %), une neutropénie de grade IV et 1 (5 %), une anémie de grade IV; des 38 patients ayant reçu une dose d'irradiation corps entier de 65 cGy, 11
(29 %) ont présenté une thrombocytopénie de grade IV, 10 (26 %), une neutropénie de grade IV et 1 (3 %), une anémie de grade IV. Dans certains cas, il était difficile de distinguer les symptômes pouvant être attribuables à un quelconque effet hématotoxique du produit, des effets physiopathologiques de la maladie (myélosuppression, neutropénie, thrombocytopénie, etc.) ou d'affections préexistantes (p. ex. troubles de la glande thyroïde).

Chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien (LNH) ayant déjà été traités par le rituximab, un anticorps monoclonal chimérique murin-humain dirigé contre l'antigène CD20, 19 (48 %) ont subi un ou plusieurs effets indésirables de nature hématologique de grade III/IV, les trois plus courants étant un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1 000 cellules/mm³ (38 %), un nombre de leucocytes inférieur à 2 000 cellules/mm³ (33 %) et un nombre de thrombocytes inférieur à 50 000 cellules/mm³ (25 %). Sur les 32 patients chez qui l'on a pu mesurer la concentration de thyréostimuline (TSH), 3 (9 %) présentaient un taux élevé de TSH ou avaient entrepris une hormonothérapie thyroïdienne après le traitement au 131 I tositumomab. Deux des 40 patients évaluables (5 %) ont produit des anticorps humains antimurins, le délai médian avant la production de ces anticorps étant de 9 jours. On a diagnostiqué une myélodysplasie (MDS) chez l'un de ces 40 patients (3 %) après l'administration de l'anticorps 131 I tositumomab. Le patient en question avait déjà reçu un traitement à la fludarabine/au cyclophosphamide et au rituximab avant de participer à l'étude; le 131 I tositumomab lui a été administré 2,2 ans après un diagnostic de LNH, et le diagnostic de MDS a été posé 2,1 ans après l'étape dosimétrique. Le taux d'incidence annuel de MDS chez les patients de cette étude était de 2,0 % par année. On en a conclu que le traitement au 131 I tositumomab était bien toléré et qu'il avait un effet antitumoral considérable chez les patients réfractaires au rituximab ou en rechute/progression après un traitement par cet anticorps.

De façon globale, on considère que les données de dosimétrie clinique appuient les objectifs des essais effectués avec l'anticorps anti-B1 marqué à l'iode-131.

3.3.5 Efficacité clinique

L'analyse intégrée des études cliniques présentées a permis la constitution d'une banque de données sur 250 patients présentant un LNH indolent ou un LNH de bas grade à lymphocytes B transformés récidivant ou réfractaire. Dans son ensemble, le groupe comptait plusieurs caractéristiques associées à un mauvais pronostic. Chez certains patients, la maladie avait atteint un stade avancé; dans la majorité des cas, les patients avaient suivi trois ou quatre traitements auxquels ils étaient devenus réfractaires et présentaient une atteinte de la moelle osseuse et des taux élevés de LDH. L'analyse d'efficacité globale a révélé que le taux de réponse globale était de 45 % à
68 % et que le taux de réponse complète était de 20 % à 43 %. Il existe cependant un fait qui est encore plus surprenant : la validation indépendante de réponses durables chez 78 patients.

On a comparé l'efficacité primaire du produit aux réponses affichées par les patients dans le cadre d'autres traitements. Cette comparaison a révélé qu'un nombre considérablement plus élevé de patients ont réagi au 131 I tositumomab par rapport à leur dernier traitement de chimiothérapie. Il s'agit d'une observation significative en ceci qu'elle révèle un renversement des tendances, les patients réfractaires réagissant habituellement moins au fil des traitements. Il est également intéressant de constater que le produit s'est avéré efficace pour les patients chez qui un traitement au rituximab a échoué et que le fait d'avoir réagi au rituximab pourrait servir de prédicteur de la réponse complète, mais non de la réponse globale. Il faudra mieux examiner ces deux observations après la mise en marché du produit, car elles pourraient faciliter le choix des patients qui sont les plus susceptibles de bénéficier d'un traitement au 131 I tositumomab.

Il convient également de souligner l'efficacité du produit chez les cas de lymphome de bas grade à lymphocytes B transformés. Ces cas sont associés à un assombrissement important du pronostic; ils résistent généralement davantage aux traitements et sont associés à une durée médiane de survie peu élevée (< 12 mois). Le traitement au 131 I tositumomab a eu un effet significatif et durable et constitue une option thérapeutique intéressante dans le cas de ces patients.

3.3.6 Innocuité clinique

L'analyse intégrée de l'innocuité du produit était fondée sur l'analyse détaillée d'une vaste banque de données portant sur 995 patients, dont 230 ont participé aux essais cliniques de base, et 765, à un programme d'accès élargi visant à accroître l'accès au 131 I tositumomab et l'expérience de son utilisation.

Conformément aux attentes, l'hématotoxicité du traitement de radio-immunothérapie s'est révélée le facteur limitant la dose; ces effets hématotoxiques se sont fait ressentir plus longtemps que ce que l'on observe normalement à la suite d'un premier cycle de chimiothérapie classique. La réalisation d'un suivi constant a facilité la caractérisation de la durée de la myélosuppression et du temps de rétablissement. L'effet toxique était traitable; il nécessitait un nombre modeste de traitements de soutien, comme la réalisation de transfusions ou l'administration de facteurs de croissance hématopoïétiques. Il était intéressant de constater la relative rareté des infections malgré une neutropénie; cette situation est vraisemblablement due au fait que les effets toxiques du 131 I tositumomab étaient rarement associés à une toxicité gastro-intestinale, telle qu'une inflammation des muqueuses, comme on l'observe dans le cas d'autres traitements de chimiothérapie. Les effets toxiques de nature non hématologique étaient généralement rares et bénins. La production d'anticorps humains antimurins était également rare; on n'a observé la production de tels anticorps que dans moins de 10 % des cas sur une période de 15 mois, et l'incidence cumulative d'hypothyroïdie était de 12,5 % sur une période de suivi de quatre ans.

L'une des plus grandes préoccupations associées aux traitements de radio-immunothérapie est l'apparition, à long terme, d'une myélodysplasie/leucémie. Une leucémie et une myélodysplasie peuvent apparaître à long terme lorsqu'on traite des cas de lymphome par radiothérapie, ou encore par chimiothérapie à l'aide d'agents alkylants. Après un suivi étroit des patients de toutes les études, on a déterminé, dans l'analyse intégrée d'innocuité, que l'incidence annualisée de myélodysplasie et leucémie était de 1,6 % (1,1 %, selon une analyse indépendante). Plusieurs cas de myélodysplasie existaient avant le traitement au 131 I tositumomab. Les patients atteints de myélodysplasie présentaient les caractéristiques typiques d'une exposition répétée à des agents alkylants, à des inhibiteurs de la topoisomérase II, à la fludarabine et/ou à des rayonnements ionisants, ainsi que les anomalies chromosomiques normalement associées à de tels traitements. Fait intéressant, dans l'étude menée auprès des patients ayant reçu du 131 I tositumomab, on ne fait aucune mention d'une telle complication chez les patients qui n'avaient jamais subi de tels traitements auparavant. À la lumière des connaissances actuelles, il est impossible de déterminer dans quelle mesure le 131 I tositumomab peut contribuer à l'apparition d'une myélodysplasie/leucémie aiguë chez ces patients; il est donc justifié d'effectuer un suivi après la mise en marché du produit.