Sommaire des motifs de décision portant sur Campral ®

3.3.1 Pharmacologie humaine

Une fois absorbé, l'acamprosate se dissocie en deux molécules d'acétylhomotaurine et en un ion calcium. L'acamprosate non absorbé est éliminé dans les fèces. Sa biodisponibilité est faible (11 %). À l'état d'équilibre, le volume de distribution de l'acétylhomotaurine est d'environ 20 L. La liaison aux protéines de l'acétylhomotaurine est faible et n'indique pas qu'il y a biotransformation. La moitié du médicament absorbé est éliminée par les urines, et l'autre moitié semble l'être par excrétion biliaire.

Il a été établi que l'acétylhomotaurine affiche une demi-vie d'élimination terminale de 20 à 32 heures lorsque le produit est administré sous forme de comprimés entériques, une demi-vie beaucoup plus longue que celle obtenue avec la perfusion. Après l'administration répétée d'acamprosate à raison de 1 998 mg trois fois par jour (666 mg, tid), l'acétylhomotaurine atteint un état d'équilibre après 5 à 7 jours se traduisant par des concentrations plasmatiques allant de 379 à 650 μg/L. La pharmacocinétique (PC) de l'acétylhomotaurine est fonction du temps et de la dose lorsque la substance est administrée sous la forme de comprimés entériques. Le taux d'accumulation à l'état d'équilibre est de 2,5. La pharmacocinétique de l'acamprosate diffère peu entre les hommes et les femmes. L'insuffisance rénale abaisse le taux d'élimination de l'acétylhomotaurine, laquelle réduction est corrélée à la clairance de la créatinine. On recommande une réduction de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale faible à modérée, et la substance est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance rénale grave.

La pharmacocinétique de l'acétylhomotaurine demeure la même chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou souffrant d'alcoolisme chronique. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), la réduction de la dose n'est pas requise. On n'a pas étudié les effets de l'acamprosate chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C). On ne recommande pas l'acamprosate chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave.

L'ingestion de nourriture réduit l'absorption de l'acamprosate, mais cette réduction n'est pas cliniquement importante. L'alcool, le disulfirame et le diazépam ne modifient pas la pharmacocinétique de l'acétylhomotaurine. L'acétylhomotaurine n'exerce pas d'effet important sur la pharmacocinétique de l'éthanol, du diazépam, du nordiazépam, de l'imipramine ou de la désipramine lorsque ceux-ci sont administrés en concomitance. L'administration de l'acamprosate en association avec le naltrexone entraîne une augmentation de 33 % de la C_max et de 25 % de l'ASC de l'acétylhomotaurine.

3.3.2   Efficacité clinique

Lorsque la présentation concernant Campral^MD a été déposée auprès de la FDA le 27 décembre 2001, l'acamprosate était déjà commercialisé en Europe depuis plus d'une décennie. La plupart des essais cliniques sur Campral^MD avaient été amorcés avant le 1^er juillet 1991, moment où les lignes directrices de la Communauté européenne sur les bonnes pratiques cliniques sont entrées en vigueur.

Le 10 mai 2002, la FDA a convoqué une réunion du Comité consultatif pour déterminer si les essais menés avec les anciennes normes étaient acceptables. Du 13 au 24 mai 2002, on a réalisé une inspection des centres où avaient eu lieu les essais PRAMA et Paille, deux essais pivots d'une durée de un an. Plusieurs lacunes ont été trouvées. Ces lacunes ainsi que d'autres problèmes enregistrés au dossier ont été à l'origine d'une lettre datée du 27 juin 2002 annonçant que le médicament n'était pas autorisé, en dépit de l'opinion positive du Comité consultatif.

Pour corriger les lacunes décelées, touchant particulièrement à la fiabilité des données et non au plan ou à la conduite des essais, le promoteur a proposé une vérification complète des essais pivots européens sur l'efficacité, une ré-analyse des données en utilisant le taux d'abstinence complète comme paramètre primaire d'efficacité, et le pourcentage de jours d'abstinence et le temps écoulé avant la première consommation comme paramètres d'efficacité secondaires. La FDA a accepté cette proposition le 4 mars 2003 en requérant, en complément, une vérification des données sur l'innocuité. Campral^MD a été autorisé par la FDA le 28 juillet 2004 avec un étiquetage modifié et à la condition que le promoteur respecte certains engagements après la commercialisation du produit.

En raison de ces faits, la vérification de Santé Canada a tenu compte des mesures révisées des résultats sur l'efficacité. Pour ce qui concerne les autres essais européens non vérifiés, les résultats des rapports des essais cliniques initiaux ont été examinés.

Dans l'ensemble des trois essais pivots sur l'efficacité, soit Pelc II, PRAMA et Paille, un total de 623 patients ont été traités par l'acamprosate (251 avec une dose quotidienne de 1 332 mg, 236 avec une dose quotidienne de 1 998 mg et 136 avec une dose ajustée en fonction du poids), et 375 sujets ont reçu un placebo. Les trois essais ont été menés en Europe (France, Allemagne et Belgique). Les sujets recrutés étaient des patients externes de 18 à 65 ans présentant une dépendance à l'alcool depuis au moins 12 mois (Pelc II et Paille) et depuis 2 à 3 ans (PRAMA). Tous les patients ont été soumis à une cure de désintoxication médicalement supervisée et sont demeurés abstinents pendant au moins 5 jours (au minimum 5 jours dans le cas de Pelc II, au minimum 14 jours consécutifs et au maximum 28 jours dans le cas de PRAMA, et de 7 à 30 jours dans le cas de Paille) avant de recevoir le médicament à l'étude.

Les patients des essais Pelc II et Paille ont reçu de façon aléatoire 1 332 mg/jour d'acamprosate, 1 998 mg/jour d'acamprosate ou un placebo. Les patients de l'essai PRAMA ont reçu aléatoirement de l'acamprosate (1 332 mg/jour pour les patients ≤60 kg ou 1 998 mg/jour pour les patients > 60 kg) ou un placebo.

La durée du traitement dans les essais pivots sur l'efficacité était de 90 jours dans le cas de l'essai Pelc II, de 360 jours dans le cas de l'essai PRAMA et de 48 semaines (336 jours) dans le cas de l'essai Paille. Les patients de ces essais ont entrepris une psychothérapie ou un autre type de thérapie psychosociale lorsque le chercheur le jugeait utile.

Lors de ces trois essais, l'exposition au médicament était peu élevée en raison du faible taux de rétention.

Le tableau ci-dessous résume le nombre et le pourcentage de sujets qui sont demeurés jusqu'à la fin de l'essai.

Le processus de sélection de la dose n'était pas satisfaisant selon les critères d'aujourd'hui, mais le schéma posologique actuel (dose maximale quotidienne de 1 998 mg, posologie calculée selon le poids corporel, ajustement posologique en fonction de la tolérance, prise en compte de la fonction rénale, de l'âge avancé, etc.) semble acceptable.

Les résultats relatifs au paramètre d'efficacité primaire - taux d'abstinence complète -sont présentés ci-dessous.

*   Significatif à 0,050; ** significatif à 0,010.
¹   La valeur p provient de la comparaison entre ACAMP 1 998 et le placebo (Pelc II et Paille) ou entre ACAMP et le placebo (PRAMA), et a été calculée à l'aide du test chi-deux comparant l'abstinence complète et la non-abstinence ou un résultat manquant.
Remarque : Les résultats du groupe ACAMP dans l'essai PRAMA sont présentés dans la colonne ACAMP 1 998 mg/jour.

La plus grande efficacité n'était pas systématiquement associée aux fortes doses (c.-à-d. 1 998 mg tid dans l'essai Pelc II). Pour ce qui concerne les deux essais d'une durée de un an, l'essai avec un schéma posologique flexible (PRAMA) était associé à une meilleure efficacité globale. En raison de ces observations, la posologie devrait être de 1 332 mg par jour pour les patients ≤60 kg ou de 1 998 mg par jour pour les patients > 60 kg; la dose devrait être ajustée en fonction de la tolérance, et les doses supérieures à 1 998 mg/jour ne sont pas recommandées puisque rien ne semble indiquer que les fortes doses sont associées à une meilleure efficacité.

Interactions ayant une incidence sur l'efficacité

Certaines tendances ont été dégagées, mais elles n'ont pas été systématiquement étudiées. En ce qui a trait au sexe, les femmes semblaient être associées à un meilleur résultat. Concernant l'âge, certaines données donnent à penser que les patients jeunes (16 à 39 ans) ont tendance à être associés à une meilleure efficacité. Le poids corporel ne semble pas être prédictif de l'efficacité. L'hypothèse voulant que les personnes présentant une dépendance à l'alcool depuis moins longtemps soient associées à un meilleur résultat n'a pas été démontrée. On a effectué des analyses subséquentes pour vérifier si la consommation de plusieurs drogues ou l'utilisation d'antidépresseurs, d'anxiolytiques, de somnifères, de calmants et d'analgésiques pouvait interagir avec le médicament et avoir des conséquences sur son efficacité. Aucune grande tendance n'a été décelée.

Relation dose-effet

Le promoteur a tenté de présenter des données indiquant une relation dose-effet lors des essais pivots. Étant donné l'historique de l'examen réglementaire de l'acamprosate, sa pharmacocinétique unique (enrobage entérique, faible biodisponibilité, pharmacocinétique flip-flop) ainsi que la psychoneuropharmacologie complexe du traitement de la dépendance alcoolique, il importe probablement peu qu'une relation dose-effet claire soit établie. Ces faits penchent en faveur d'une posologie individualisée et flexible variant au cours du traitement et prenant en compte l'état physiopathologique du patient, la tolérance au médicament, etc.

Selon les résultats sur l'efficacité de l'acamprosate, l'utilisation d'une dose unique n'est pas appropriée pour ce médicament. Le traitement doit être amorcé en tenant compte du poids corporel et peut être ajusté jusqu'à ce que la dose optimale soit atteinte. L'ajustement de la dose doit se faire selon la clairance rénale, l'état de santé général, etc.

3.3.3 Innocuité clinique

Afin de faciliter l'analyse et la présentation des données sur l'innocuité, le promoteur a classé les essais cliniques en cinq groupes. Le groupe I comprenait tous les essais à double insu, randomisés et contrôlés avec placebo durant au moins 26 semaines mais moins de 52 semaines. Le seul essai américain (US 96.1), lequel ne peut être soumis pour appuyer l'efficacité, est compris dans ce groupe à des fins d'analyse de l'innocuité. Les essais des groupes II à IV et du groupe « Autres » regroupaient des études de pharmacologie clinique, des études préliminaires sur l'efficacité, des études ouvertes postcommercialisation, etc. Le profil d'innocuité clinique de l'acamprosate découle principalement des essais du groupe I et sert à des fins d'étiquetage. Les problèmes d'innocuité relevés dans les autres essais ont été corroborés par ceux du groupe I.

La population en intention de traiter (ITT) des essais sur l'innocuité comprenait au total 12 336 sujets, soit 4 246 dans le groupe I (acamprosate : 2 280, placebo : 1 966), 522 dans le groupe II, 924 dans le groupe III (acamprosate : 480, placebo : 444), 3 773 dans le groupe IV et 663 dans le groupe « Autres ». À l'exception des essais des groupes I et III, les données sur l'innocuité provenant des autres groupes n'ont pas été contrôlées avec placebo. Selon la durée des essais, les essais du groupe I ont été sous-divisés en essais de courte durée (≤26 semaines) et de longue durée (> 26 semaines). Dans les essais du groupe I, l'exposition totale à ≥26 semaines était de 701 chez les sujets traités par l'acamprosate comparativement à 525 chez les sujets ayant reçu le placebo. L'exposition à ≥52 semaines était de 123 chez les sujets traités par l'acamprosate et de 65 chez ceux ayant reçu le placebo. Mis à part l'essai US 96.1, tous les essais ont été réalisés en Europe. Le groupe ethnique prédominant était les personnes de race blanche, et l'âge des sujets était situé entre 18 et 65 ans, à quelques exceptions près. Les femmes constituaient entre un quart et un cinquième de la population totale à l'étude.

Événements indésirables

D'après les données des cas déclarés spontanément, les événements indésirables (EI) les plus fréquents étaient les malaises gastro-intestinaux (GI), en particulier les diarrhées et les flatulences. La fréquence était plus élevée dans tous les groupes recevant l'acamprosate, selon les systèmes ou appareils de l'organisme et les termes préférés. Selon les données sur les essais de courte durée recueillies à partir de l'examen de feuilles de travail, les diarrhées, les nausées et l'insomnie figurent parmi les EI les plus fréquents. L'EI de nature cardiovasculaire le plus fréquent était les palpitations, suivi par les syncopes. Selon les données sur les essais de longue durée recueillies à partir de l'examen de feuilles de travail, les diarrhées, les palpitations et les syncopes demeurent les événements indésirables de nature cardiovasculaire les plus fréquents. Les événements touchant l'appareil GI, particulièrement les diarrhées, faisaient partie des principales raisons pour lesquelles le traitement était interrompu. Il est à noter que les EI de nature suicidaire et les EI associés au système nerveux, notamment les troubles psychiatriques, ont entraîné une légère hausse du nombre d'interruptions chez les sujets traités par l'acamprosate, mais on n'a pas constaté d'EI dominant. À ce jour, la cause et la signification clinique de cette observation ne sont pas claires. Le prurit et les éruptions cutanées sont aussi à l'origine d'une légère hausse du nombre d'abandons.

Au total, on a signalé 62 décès dans le programme clinique de l'acamprosate, dont 45 sont survenus au cours traitement. Globalement, la fréquence des mortalités était de 0,44 % (34/7718) chez les sujets traités par l'acamprosate par rapport à 0,45 % (11/2406) chez ceux recevant le placebo, si on exclut les volontaires en bonne santé. Dans les essais du groupe I, la fréquence des mortalités était de 0,55 % (12/2189) chez les sujets traités par l'acamprosate comparativement à 0,46 % (9/1962) chez ceux recevant le placebo. On a signalé 17décès non survenus pendant le traitement, soit 9 sujets ayant reçu l'acamprosate, 6, le placebo, et 2, d'autres traitements. Parmi tous les cas de décès, 12 étaient attribuables à un suicide, dont 8 sujets traités par l'acamprosate (un non survenu pendant le traitement) et 4 par placebo (deux non survenus pendant le traitement). La fréquence des décès attribuables à un suicide était de 0,09 % (7/7718) chez les sujets traités par l'acamprosate et de 0,08 % (2/2406) chez ceux ayant reçu le placebo.

Le promoteur a analysé en détail les EI de nature suicidaire, y compris les suicides réussis, les tentatives de suicide, les surdoses intentionnelles, les idées suicidaires et les tendances suicidaires. Les résultats ont indiqué une fréquence accrue de ces événements chez les sujets traités par l'acamprosate. Pour l'ensemble des essais, la fréquence était de 1,78 % chez les sujets traités par l'acamprosate (36/2019) comparativement à 0,59 % chez ceux recevant le placebo (10/1706). Le rapport de risque était presque 3 fois supérieur chez ceux qui prenaient l'acamprosate. La fréquence des EI de nature suicidaire non survenus pendant le traitement était de 0,30 % chez les sujets traités par l'acamprosate (6/2019) et de 0,12 % chez ceux ayant reçu le placebo (2/1706).

On a considéré la consommation d'alcool/les rechutes comme des événements indésirables graves (EIG). La fréquence de ces effets était de 2 à 3 % dans les essais de courte durée et de 6 à 7 %, dans les essais de longue durée.

En outre, la fréquence de tous les EI graves de nature cardiovasculaire était légèrement plus élevée chez les sujets traités par l'acamprosate que chez les sujets ayant reçu le placebo dans les essais de courte durée (12/1346, 0,89 % vs 4/1218, 0,33 %) et de longue durée (12/126, 9,52 % vs 4/84, 4,76 %) du groupe I. Aucun événement indésirable particulier ne s'est distingué des autres.

Effets sur l'électrocardiogramme

La surveillance de l'électrocardiogramme au regard de l'innocuité n'a pas révélé de signal qui soit apparu de façon constante. Les études de pharmacologie clinique à doses multiples réalisées avec le groupe II n'ont pas permis d'exclure la possibilité d'un allongement < 5 msec de l'intervalle QT aux fortes doses d'acamprosate. Toutefois, cela se situe dans la fourchette de valeurs attribuables à la variation naturelle.

Interactions médicamenteuses

L'analyse de l'ensemble des données sur l'innocuité n'a pas permis de trouver une interaction médicamenteuse entre l'acamprosate et les anxiolytiques, les somnifères, les calmants et les analgésiques non opioïdes. Les EI observés concordaient avec le profil d'innocuité des médicaments pris séparément. Aucune information n'existait sur l'administration de l'acamprosate en association avec les diurétiques.

Grossesse et allaitement - Questions d'innocuité

Aucune donnée humaine ne permet d'exclure avec certitude la possibilité d'un effet tératogène ou d'un effet sur le développement. Compte tenu des données animales sur la tératogénicité, on ne recommande pas l'acamprosate chez les femmes enceintes et en âge de procréer n'utilisant pas une méthode de contraception fiable. Le promoteur a décidé de mener une étude postcommercialisation évaluant en profondeur les effets de l'alcool et de l'acamprosate sur les foetus d'animaux en gestation.

L'acamprosate est sécrété et se concentre dans le lait des animaux allaitants. Il n'existe pas de données sur l'innocuité chez l'humain à ce sujet. Il existe d'autres options thérapeutiques que cette substances. On ne recommande pas l'acamprosate chez les femmes qui allaitent tant que l'innocuité de l'acamprosate chez les femmes allaitantes ayant une dépendance alcoolique n'aura pas été étudiée davantage.

Surdose

Les symptômes et les signes d'une surdose d'acamprosate consistent en de graves réactions indésirables gastro-intestinales. La surdose la plus élevée ayant été signalée est de 56 grammes et n'a occasionné que des symptômes gastro-intestinaux.

Au total, on a signalé jusqu'ici 16 cas de surdose dans les données postcommercialisation, qui se sont soldés par un décès, des réactions indésirables graves ou aucun symptôme apparent. Il est probable que les trois décès signalés étaient causés par des substances autres que l'acamprosate. Chez les six cas ayant présenté des réactions indésirables graves, plusieurs des symptômes étaient attribuables à l'acamprosate, par exemple les réactions indésirables gastro-intestinales, les étourdissements, la somnolence, etc.; toutefois, ces symptômes peuvent être expliqués autrement. Chez les cinq cas n'ayant pas de symptômes apparents, la quantité totale associée à la surdose se situait entre 10 et 56 g. On a signalé aucune hypercalcémie chez les cas de surdose.

Bien que l'acamprosate par lui-même soit associé à un index thérapeutique élevé, il est fréquent que les alcooliques souffrant d'une surdose consomment de façon concomitante plusieurs substances. Par conséquent, en cas de surdose d'acamprosate, il faut soupçonner une surdose concomitante à d'autres médicaments.

L'ensemble des données animales et cliniques n'a révélé ni un risque de tolérance ou de dépendance à l'acamprosate ni un risque d'abus.

Innocuité postcommercialisation

L'exposition globale pendant la période comprise entre le 1^er août 2002 et le 31 juillet 2005 était de 232 600 années-patients. L'analyse d'innocuité a révélé que le profil d'innocuité de l'acamprosate concordait avec celui observé dans les essais cliniques. Les données sur la surdose ont été exposées précédemment.

3.3.4 Bioéquivalence

Santé Canada considère très différentes la formulation de Campral employée lors des essais cliniques et la formulation commerciale proposée. À l'appui de ce changement important de la formulation, le promoteur a fourni les essais suivants, lesquels comparent la formulation clinique et la formulation commerciale proposée :

AD993H - essai randomisé, ouvert, croisé, de deux durées, comparant les paramètres pharmacocinétiques des formulations clinique et commerciale proposée de Campral lorsqu'une dose unique est administrée (2 x 333 mg)

AD1044H - essai randomisé, ouvert, croisé, de deux durées, comparant les paramètres pharmacocinétiques des formulations clinique et commerciale proposée de Campral lorsque des doses multiples sont administrées (2 x 333 mg tid pendant 8 jours)

Habituellement, une modification importante de la formulation nécessite la tenue d'un essai à dose unique mené dans des conditions de jeûne. Des essais additionnels peuvent être requis selon les caractéristiques du médicament. Cependant, le plan de l'essai AD993H était inadéquat, car l'essai ne comprenait pas suffisamment de sujets (N = 12) pour établir une bioéquivalence entre deux produits contenant une substance pharmaceutique pouvant être associée à une forte variabilité entre les sujets. Par conséquent, dans le cadre de cette présentation, on a examiné l'essai AD1044H en profondeur plutôt que l'essai AD993H.

La méthode utilisée pour l'analyse des échantillons provenant des sujets ayant pris part à l'essai AD1044H était inappropriée. Dans un protocole d'analyse bien conçu, pour confirmer l'exactitude des données, on doit analyser tous les échantillons de contrôle de la qualité en double à chaque passage en machine. Lors de l'essai AD1044H, la majeure partie des échantillons de contrôle de qualité n'a été analysée qu'une fois par concentration à chaque passage en machine. Sur les quatre passages en machine, les échantillons de contrôle de qualité n'ayant été analysés qu'une fois par concentration se situaient hors des critères d'acceptation. Comme les quatre passages en machine n'ont pas été répétés, on ne peut pas confirmer que les données obtenues à partir de ces analyses pour les sujets 2, 3, 10 et 15, à qui on a administré la formulation commerciale, sont justes. Par ailleurs, 24 échantillons provenant de 4 sujets affichaient une concentration en acétylhomotaurine supérieure à la limite supérieure de quantification (LSDQ) de la méthode d'analyse. Ces échantillons n'ont pas été analysés de nouveau, et il n'était pas possible de confirmer l'exactitude des données associées à plusieurs échantillons.

Pour toutes ces raisons, on a éliminé de l'ensemble des données celles provenant des sujets 2, 3, 10 et 15, ainsi que les échantillons des sujets 4, 5 et 13, dans lesquels la concentration était supérieure à la LSDQ. Une fois ces sujets et ces échantillons éliminés de l'ensemble de données, il n'était plus possible de définir adéquatement des paramètres de pharmacocinétique valables. En conséquence, Prempharm Inc. n'a pas réussi à établir la bioéquivalence entre la formulation de Campral (333 mg) sous forme de comprimé à libération modifiée utilisée lors des essais cliniques et la formulation commerciale proposée de Campral (333 mg) sous forme de comprimé à libération modifiée.

Cependant, dans un certain nombre d'essais ouverts récents, on a employé la formulation commerciale proposée de Campral à la dose de 333 mg sous forme de comprimé à libération modifiée. Les essais faisaient partie des essais New European Alcoholism Treatment (NEAT) réalisés en Belgique, en Suisse, en Autriche, au Royaume-Uni et au Portugal. Les essais Integral, Capriso, Micado et Ares ont donné des résultats similaires. Dans l'ensemble, les résultats cliniques concordaient avec les résultats des essais pivots européens (Pelc II, Prama et Paille) au regard de l'innocuité et de l'efficacité. On estime que les lots utilisés lors des essais NEAT étaient, au plan pharmaceutique, équivalents au produit proposé dans le commerce. On considère donc que ces essais peuvent servir à établir une équivalence clinique entre la formulation utilisée dans les trois essais pivots (formulation initiale) et la formulation commerciale proposée.