Sommaire des motifs de décision portant sur Cervarix ™

3.3.1 Pharmacologie humaine

La pharmacodynamique de Cervarix^MC a été évaluée dans le cadre de l'analyse de l'immunogénicité et elle est décrite à la section 3.3.2. Efficacité clinique. Aucune étude pharmacocinétique n'a été présentée, car elles ne sont généralement pas requises dans le cas des vaccins injectables.

3.3.2 Efficacité clinique

Pour évaluer l'efficacité et l'immunogénicité de Cervarix^MC, on a réalisé six études, regroupant au total 23281 sujets. De ce nombre, 12363 ont reçu Cervarix^MC et 10918, un vaccin témoin.

• Étude HPV-001
• Étude HPV-007 (prolongation de l'étude HPV-001)
• Étude HPV-008
• Étude HPV-012
• Étude HPV-013
• Étude HPV-014

Deux études cliniques à double insu, randomisées et contrôlées (étude HPV-001/HPV-007 et étude HPV-008) regroupaient 19778 femmes âgées de 15 à 25 ans au moment du recrutement. Les patientes ont été suivies pendant 6,4 ans dans l'étude HPH-001/HPV-007 et pendant environ 39 mois dans l'étude HPV-008. Les paramètres d'efficacité comprenaient les marqueurs de substitution du cancer du col de l'utérus : les néoplasies ultra-épithéliales cervicales (CIN) de grade 2 et de grade 3 et les adénocarcinomes in situ (AIS) du col de l'utérus, précurseurs du carcinome épidermoïde et de l'adénocarcinome du col utérin, respectivement. Les autres paramètres incluaient l'évaluation de l'efficacité du vaccin à prévenir l'apparition d'une infection persistante à 6 mois et à 12 mois.

Parmi ces études cliniques, l'étude HPV-008 est considérée comme l'étude pivotale pour cette présentation de drogue. Cette étude visait principalement à démontrer l'efficacité de Cervarix^MC comparativement à celle d'un vaccin témoin pour ce qui est de prévenir une CIN2+ (définie comme CIN 2, CIN 3, AIS ou cancer invasif) confirmée par un examen histopathologique et associée à l'infection du col de l'utérus par le VPH-16 ou le VPH-18 détecté dans l'élément lésionnel, par exemple un échantillon de tissu du col de l'utérus (par amplification par la polymérase [PCR]); les résultats étaient présentés pour l'ensemble des sujets ou étaient stratifiés selon le statut sérologique initial (mois 0) à l'égard du VPH -16 ou du HPV-18 (déterminé par épreuve immunoenzymatique [méthode ELISA]).

Les participantes recrutées pour l'étude HPV-008 ont été vaccinées indépendamment du résultat du test de détection de l'ADN du VPH et des épreuves sérologiques et cytologiques effectués au départ. Ces participantes sont représentatives d'une population générale, comprenant à la fois des sujets jamais exposés au VPH (ni infectés au moment de la vaccination, ni exposés antérieurement) et des sujets exposés (infection présente et/ou exposition antérieure). Avant la vaccination, on a recueilli des échantillons cervicaux pour la recherche d'ADN de VPH oncogéniques (types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 et 68) et d'anticorps anti-VPH de types 16 et 18.

L'étude incluait deux cohortes :

Cohorte conforme au protocole

La cohorte conforme au protocole servant à l'analyse de l'efficacité comprenait :

• Toutes les participantes ayant reçu trois doses du vaccin pour lesquelles on disposait de données sur les paramètres d'efficacité.
• Toutes les participantes qui étaient ADN-négatives et séronégatives au départ pour le type de VPH visé par l'analyse.
• Toutes les participantes qui étaient ADN-négatives au mois 6 pour le type de VPH visé par l'analyse.
• Les participantes qui présentaient une cytologie normale ou de bas grade (ASC-US ou LSIL) au départ (les femmes présentant une cytologie de haut grade ont été exclues).
• Toutes les femmes qui répondaient à tous les critères d'admissibilité.
• Toutes les participantes qui ont suivi les instructions énoncées dans le protocole et qui n'ont présenté aucun des critères d'élimination pendant la durée de l'étude.

Ensemble de la cohorte vaccinée

L'ensemble de la cohorte vaccinée comprenait :

• Toutes les participantes ayant reçu au moins une dose du vaccin pour lesquelles on disposait de données sur les critères d'efficacité.
• Toutes les participantes ont été incluses indépendamment de la présence ou de l'absence d'ADN du VPH et des résultats sérologiques au départ.

Le paramètre primaire correspondait à la protection contre les lésions CIN2+ associées à l'infection à VPH-16 et/ou à VPH-18 chez les femmes ayant obtenu un résultat négatif au test de détection de l'ADN du VPH (par PCR) au début de l'étude pour le type de VPH correspondant.

Les paramètres secondaires comprenaient :

• La protection contre une infection persistante (à 6 mois et à 12 mois) à VPH-16 ou à VPH-18 chez les femmes ayant obtenu un résultat négatif au test de détection de l'ADN du VPH au début de l'étude pour le type de VPH correspondant.
• La protection contre une infection persistante (à 6 mois) à VPH oncogénique de types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 et 68.
• La protection contre le CIN2+ et le CIN1+ associées au VPH de types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 et 68.

Cervarix^MC diminue significativement l'incidence des lésions CIN2+ causées par le VPH-16 et le VPH-18, comparativement au vaccin contre l'hépatite A, chez les sujets qui ne présentaient pas de signe d'infection à VPH-16 ou à VPH-18 au moment de la vaccination. L'efficacité était de 98,1 % (intervalle de confiance [IC] : 88,4 à 100) dans la cohorte conforme au protocole. Dans l'ensemble de la cohorte vaccinée, peu importe le statut à l'égard du VPH au moment de la vaccination, l'efficacité était de 54,7 % (IC : 39,5 à 66,3).

Les sous-analyses en fonction du statut initial à l'égard du VPH dans l'ensemble de la cohorte vaccinée indiquaient une efficacité de 97,7 % (IC : 91,1 à 99,8) chez les sujets dont les tests de détection de l'ADN et les épreuves sérologiques étaient négatifs pour le VPH-16/18. Dans une cohorte beaucoup plus petite de sujets dont le résultat au test de l'ADN du VPH-16/18 était négatif au début de l'étude, mais dont les résultats sérologiques indiquaient une infection antérieure, l'efficacité était de 88,5 % (IC : 10,8 à 99,8); l'IC étendu était en partie causé par la petite taille de cette cohorte (environ 1700 sujets comparativement à un peu plus de 8000 dans la cohorte présentant des résultats négatifs au test de l'ADN et aux épreuves sérologiques). Les sujets chez qui le test de détection de l'ADN indiquait initialement une infection à VPH de type 16 ou 18 étaient peu nombreux (environ 300 par cohorte) et ils ne présentaient pas de signes d'efficacité : la diminution observée était de 32,8 %, mais avec un seuil inférieur de l'intervalle de confiance (IC : -27,4 à 65,3) négatif, chez les sujets positifs pour l'ADN, mais séronégatifs, chez les sujets séropositifs atteints d'une infection active le résultat était négatif, soit -13,8 % (IC : 77,6 à 26,7).

Des réductions observées dans les infections persistantes à VPH-16/18, mesurées sur une période de 12 mois et dans des échantillons consécutifs à des intervalles de 6 mois, ont permis d'étayer l'efficacité du vaccin contre le VPH-16/18.

Peu importe le type de VPH, et sans tenir compte du statut à l'égard du VPH au moment de la vaccination, Cervarix^MC affichait toujours une efficacité, représentée par une réduction de 30,4 % (IC : 16,4 à 42,1). Dans la cohorte qui n'avait pas été exposée au VPH, l'efficacité était meilleure; comme prévu elle s'élevait à 70,2% (IC : 54,7 à 80,9).

Dans l'étude HPV-008, on a effectué des analyses a posteriori sur l'efficacité du vaccin, avec ajustement pour tenir compte de la multiplicité des types de VPH, dans la cohorte conforme au protocole et dans l'ensemble de la cohorte vaccinée, en vue d'évaluer l'effet de Cervarix^MC sur les CIN 2/3 ou les AIS causés par 12 types oncogéniques de VPH non contenus dans le vaccin (VPH de types 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 et 68). L'efficacité du vaccin pour la prévention des CIN 2/3 ou des AIS associés au VPH-31 était de 91,3 % (IC à 99,7 % : 43,7 à 99,8) dans la cohorte conforme au protocole et de 38,9 % (IC à 99,7 % : -25,2 à 71,4) dans l'ensemble de la cohorte vaccinée. L'efficacité du vaccin à prévenir les CIN 2/3 ou les AIS associés au VPH-45 était de 100,0 % (IC à 99,7 % : -298,4 à 100,0) dans la cohorte conforme au protocole et de 100,0 % (IC à 99,7 % : 29,0 à 100,0) dans l'ensemble de la cohorte vaccinée

3.3.3 Innocuité clinique

Les résultats de l'étude pivotale HPV-008 ont révélé une fréquence accrue de symptômes post-vaccinaux locaux et immédiats chez les patientes qui avaient reçu Cervarix^MC comparativement aux patientes qui avaient reçu un vaccin anti-hépatite A autorisé. Les réactions locales au point d'injection comprenaient la douleur, la rougeur et l'enflure. Les effets indésirables généraux incluaient les suivants : fatigue, fièvre, symptômes gastro-intestinaux, céphalées, éruptions cutanées, arthralgie, myalgie et urticaire.

Comparativement aux sujets recevant le vaccin témoin anti-hépatite A, les sujets recevant Cervarix^MC présentaient plus de réactions locales et générales, dont un plus grand nombre de réactions de grade 3, même si la plupart étaient de courte durée.

La myalgie de grade 3 était plus fréquente dans le groupe recevant Cervarix^MC (1,8 % vs 0,6 %) et les IC ne se chevauchaient pas.

On a relevé un cas de choc anaphylactique dans le groupe recevant Cervarix^MC, tout comme dans le groupe recevant le vaccin anti-hépatite A.

Les événements indésirables étaient de courte durée et leur fréquence ne variait pas significativement en fonction des doses. On n'a pas constaté plus de réactions indésirables chez les sujets séropositifs que chez les sujets positifs pour l'ADN du VPH-16/18 au moment du recrutement, même si les données laissent à penser que le taux de réaction était plus faible dans le groupe dont le résultat du test de l'ADN était négatif.

En résumé, l'administration de Cervarix^MC était associée à un plus grand nombre de symptômes locaux et généraux à court terme pendant les périodes de 7 et 30 jours après la vaccination que la vaccination contre l'hépatite A. Les événements indésirables obligeant le sujet à s'absenter de l'école ou du travail étaient peu nombreux.

On a constaté plusieurs différences en ce qui concerne les événements indésirables graves, notamment les avortements spontanés. Il faut souligner que, comme les données sur l'innocuité ont été préparées vers la fin de l'étude, la plupart des patientes vaccinées à 0, 6 et 12 mois ont été suivies pendant quatre ans; par conséquent, la relation temporelle entre de nombreux événements et la vaccination est faible.

Tant dans l'étude pivotale que dans les analyses des données sur l'innocuité combinées, un plus grand nombre d'avortements spontanés ont été signalés dans les groupes recevant Cervarix^MC que dans les groupes témoins. L'augmentation était marginale, mais lorsque l'analyse ne tenait compte que de l'issue de la grossesse chez les patientes dont la dernière menstruation était rapprochée de la vaccination, l'augmentation du taux d'avortements spontanés dans le groupe recevant Cervarix^MC comparativement au groupe témoin était plus marquée, mais elle n'était pas statistiquement significative. Chez les 761 femmes dont la dernière menstruation avait eu lieu dans les 30 jours précédant ou les 45 jours suivant l'administration du vaccin et dont l'issue de la grossesse était connue, on a noté des avortements spontanés chez une plus grande proportion de femmes recevant Cervarix^MC (13,6 %) que chez celles recevant une substance témoin (9,6 %). On ne sait pas s'il s'agit d'un effet associé au vaccin.

Même si on a note un plus grand nombre d'avortements spontanés chez les sujets recevant Cervarix^MC que chez les sujets témoins, la différence n'était pas statistiquement significative et elle différait entre les études et les cohortes au sein d'une même étude (par exemple, les cohortes régionales); de plus, elle n'était pas apparente lorsque l'issue de la grossesse était analysée chez les participantes nord-américaines. Des mises en garde adéquates et des renseignements clairs à ce sujet sont inclus dans la monographie de produit. Les autres événements indésirables graves les plus fréquents dans le groupe recevant le vaccin anti-VPH comprenaient la pyélonéphrite et les infections pelviennes.

À l'exception d'un petit nombre d'affections rares d'origine immunitaire, on n'a noté aucune augmentation du nombre de diagnostics de maladies auto-immunes ou de maladies classées comme des affections chroniques pendant la période à l'étude. L'apparition de maladies auto-immunes et de maladies chroniques était trop rare pour tirer des conclusions fermes. Le promoteur prévoit surveiller ces événements après l'autorisation de commercialisation.

Données postcommercialisation

Les données post-commercialisation n'ajoutent rien de notable aux données sur l'innocuité de Cervarix^MC. Le taux de déclaration spontanée ne semble pas inhabituel et le nombre de déclarations correspond en général à celui prévu pour un vaccin.

On a observé des événements indésirables qui n'avaient pas été constatés dans l'étude pivotale, notamment l'oedème de Quincke, mais, dans le cas d'un vaccin, cela n'a rien d'inattendu.

Des registres de grossesse sont mis en place en Europe et aux États-Unis. L'issue de la grossesse post-vaccination continuera d'être suivie dans le cadre des études en cours.