Sommaire des motifs de décision portant sur Champix

Un programme conventionnel d'essais non cliniques à l'appui de Champix a été élaboré conformément aux lignes directrices de l'ICH et de la FDA. Le programme comprenait des études pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et toxicologiques chez la souris, le rat, le furet, le lapin, le chien et le singe. Toutes les études pivots étaient conformes aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL).

3.2.1 Pharmacodynamique

Des études de liaison aux récepteurs in vitro ont montré que des quatre sous-types de récepteurs nicotiniques analysés (α4β2, α 3β4,α7 et α1β1γδ), la varénicline se lie spécifiquement avec une grande affinité au sous-type α4β2 du récepteur neuronal de l'acétylcholine nicotinique chez l'humain et chez le rat. Les études fonctionnelles in vitro ont montré que la varénicline se comporte comme un agoniste partiel du sous-type α4β2. La varénicline agit aussi comme un agoniste partiel du sous-type nicotinique α3β4 et comme un agoniste complet du sous-type nicotinique α7 (récepteur présynaptique central), pour lequel elle présente une très faible affinité de liaison. On croit que le sous-type α4β2 assure la médiation des effets de renforcement du comportement de la nicotine. La nicotine est reconnue pour avoir des effets complexes sur le système nerveux central (SNC), sur le comportement, sur l'appareil neuromusculaire, sur le système endocrinien, sur les reins, sur le métabolisme et sur l'appareil cardiovasculaire chez l'humain, effets qui sont dus à une variété de sous-types de récepteurs périphériques et centraux. Il est impossible de savoir dans quelle mesure la varénicline entraîne des effets semblables, mais la varénicline n'a pas eu d'interactions importantes avec les sous-types nicotiniques périphériques α3β4 et α1β1γδ.

La varénicline se lie modérément aux récepteurs sérotoninergiques 5-HT3, qui sont associés à des nausées, à des vomissements et à des modifications du transit intestinal.

Aucune interaction notable n'a été observée avec 56 autres récepteurs de neurotransmetteurs, des canaux ioniques ni des sites d'absorption des neurotransmetteurs.

On a observé une activité fonctionnelle in vitro dans les ovocytes et dans les cellules rénales embryonnaires humaines (HEK) exprimant les récepteurs neuronaux nicotiniques α4β2, où les courants maximaux obtenus représentaient moins de la moitié de ceux associés à la nicotine, ce qui évoque une action agoniste partielle. Dans les modèles in vitro et in vivo de la fonction dopaminergique mésolimbique, l'activation par la varénicline correspondait à environ 50 % de celle induite par la nicotine, ce qui est compatible avec un mécanisme d'action agoniste partielle.

Tel que prévu, si l'on remplaçait la nicotine par de la varénicline dans les études de discrimination de médicaments, il se produisait une généralisation reliée à la dose de la réponse nicotinique; les rats ont réagi à la dose maximale de 1 mg/kg de varénicline comme s'il s'agissait de nicotine. Dans les études d'auto-administration, la varénicline a réduit l'absorption de nicotine ainsi que le taux d'auto-administration de nicotine chez le rat. La varénicline a eu un effet de renforcement inférieur à celui de la nicotine, puisque les rats travaillaient davantage pour obtenir la nicotine que la varénicline. De plus, la varénicline (contrairement à la nicotine, tel qu'indiqué par la documentation) n'a pas produit d'effets notables dans un modèle de sevrage chez le rat.

Les effets observés sur le comportement et sur l'ionogramme urinaire ont été faibles dans les études pharmacologiques d'innocuité ainsi qu'en général, aux doses et aux expositions élevées, ce qui porte à croire que le produit ne pose aucun risque notable pour l'humain. Les études non cliniques in vitro et in vivo ont montré que la varénicline se comporte tel que prévu pour un agoniste partiel du sous-type de récepteur nicotinique α4β2, et les données sont compatibles avec l'utilisation comme médicament contre la dépendance à la nicotine.

3.2.2 Pharmacocinétique

De façon générale, la varé nicline est caractérisée par une forte absorption, par un effet de premier passage négligeable, par une distribution modérée dans de nombreux tissus et par une demi-vie modérée. Elle est principalement excrétée par voie rénale.

Absorption

Le degré d'exposition médicamenteuse mesuré par les paramètres pharmacocinétiques (C_max et ASC) dans des études à dose unique et à doses multiples était lié à la dose chez toutes les espèces (souris, rat, furet, lapin, chien et singe), sans différence notable selon le sexe.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques a été faible chez toutes les espèces à l'étude, s'établissant à 18 %, 45 %, 19 %, 41 % et 20 % chez la souris, le rat, le chien, le singe et l'humain, respectivement. Chez le rat, l'administration orale de varénicline radiomarquée a révélé que la substance liée au médicament était distribuée dans tous les tissus et organes de l'organisme, sauf le cristallin et l'humeur vitrée de l'oeil. Les concentrations radioactives les plus élevées ont été mesurées au premier point d'échantillonnage (1 heure après la dose) dans le tube digestif et dans d'autres tissus de l'oeil. La varénicline a présenté une affinité accrue, mais réversible, pour les tissus contenant de la mélanine : la substance liée au médicament était présente dans l'oeil et la peau 168 heures après l'administration. Les concentrations radiomarquées étaient beaucoup plus élevées (jusqu'à 18 fois) dans les peaux pigmentées que dans les peaux non pigmentées, et elles se sont accumulées entre le jour 1 et le jour 3 du traitement. Dans les études de toxicité pour l'appareil reproducteur, on a détecté de la varénicline dans le sérum foetal de rat et de lapin ainsi que dans le sérum de ratons allaités par des mères ayant reçu de la varénicline.

Métabolisme

On a identifié en tout 13 métabolites de la varénicline dans la circulation et dans l'urine des animaux de laboratoire et des humains bien portants à l'étude. Tous ces métabolites étaient des produits de voies d'oxydation et de conjugaison. Chez la souris, le rat, le singe et l'humain, la principale substance liée au médicament dans la circulation et dans les excreta était le médicament inchangé (75-93 %), ce qui indique que le métabolisme n'est pas une voie importante de clairance de la varénicline chez ces espèces. Aucun métabolite n'était présent dans les excreta dans une proportion supérieure à 4,6 % chez ces espèces. Tous les métabolites observés chez l'humain étaient également présents chez une ou plusieurs autres espèces à l'étude. Chez le lapin, deux métabolites étaient présents à des concentrations plus élevées que la varénicline dans la circulation.

Élimination

La principale voie d'élimination de la varénicline chez la souris, le rat, le singe et l'humain a été l'urine. Les données in vitro laissent croire que l'excrétion rénale de la varénicline se fait à la fois par filtration passive et par transport actif (vraisemblablement par l'intermédiaire du transporteur de cations organiques OCT2). Le pourcentage de la dose totale récupérée dans l'urine a été de 83 %, 68 %, 75 % et 87 %, respectivement, chez ces espèces, contre 11 %, 22 %, 6,5 % et 0,9 %, respectivement, dans les fèces.

Interactions médicamenteuses

Médicaments éliminés par les isoenzymes du cytochrome P450 ou agissant sur celles-ci

Les études in vitro montrent que la varénicline n'inhibe pas les isoenzymes du cytochrome P450 suivantes : 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4/5. Par ailleurs, la varénicline n'a pas stimulé l'activité des isoenzymes CYP1A2 et CYP3A4 sur des hépatocytes humains in vitro. Par conséquent, il est peu probable que la varénicline modifie les paramètres pharmacocinétiques des composés essentiellement métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450. Puisque la biotransformation de la varénicline contribue en outre à moins de 10 % de sa clairance, il est peu probable que les principes actifs reconnus pour avoir un effet sur le système enzymatique du cytochrome P450 modifient les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline. Un réglage posologique de Champix n'est donc pas nécessaire en principe.

Médicaments éliminés par sécrétion rénale ou agissant sur celle-ci

D'après les essais in vitro, la varénicline n'inhibe pas les protéines de transport rénal humaines aux concentrations thérapeutiques. Elle risque donc peu d'affecter les médicaments éliminés par sécrétion rénale (p. ex., metformine).

Les essais in vitro ont démontré que le transporteur de cations organiques OCT2 humain assure la médiation de la sécrétion rénale active de la varénicline. Bien que la varénicline soit un substrat et un faible inhibiteur du transporteur de cations organiques OCT2 humain et que la cimétidine et le probénécide (inhibiteurs de l'OCT2 humain) réduisent la clairance de la varénicline, les interactions entre ces médicaments n'ont produit que de faibles effets, et ce à des concentrations beaucoup plus élevées que celles atteintes chez l'humain. Dans les cas d'insuffisance rénale grave, il est possible que l'augmentation de l'exposition systémique à la varé nicline en concomitance avec un inhibiteur de l'OCT2 humain, tel que la cimétidine, soit cliniquement significative. La monographie de produit fait état de cette possibilité.

3.2.3 Toxicologie

Toxicité à dose unique

On a mené des études de toxicité orale aiguë chez le rat (30, 100, 200 et 300 mg/kg) et le singe (3 mg/kg) et des études de toxicité par voie intraveineuse chez le singe (0,08-0,3 mg/kg).

Les rats ayant reçu par voie orale des doses de varénicline ≥ 200 mg/kg (environ 235-300 fois plus élevées que l'exposition prévue chez l'humain) ont présenté des troubles de coordination, des convulsions, des tremblements, une perte de poids et des selles molles. Un rat ayant reçu 300 mg/kg est mort. Les effets observés étaient généralement d'apparition rapides (survenus dans les 2,5 heures suivant l'administration) et transitoires (disparus à la fin de la période d'observation de 14 jours). La dose unique sans effet nocif observé (DSENO), qui était ≤ 100 mg/kg, est environ 100-120 fois supérieure à l'exposition prévue chez l'humain.

L'appareil digestif (vomissements) et le système nerveux central (tremblements) ont aussi été touchés chez les singes exposés à une dose de 3 mg/kg (environ 2-4 fois plus élevée que l'exposition prévue chez l'humain). Cette dose a aussi été associée à une baisse de l'activité et de la prise alimentaire, de même qu'à une diminution de la fréquence cardiaque et de l'intervalle QT, à une augmentation de l'intervalle PRQ et à un élargissement de l'onde P à l'électrocardiogramme (ECG). Tous ces effets étaient disparus le lendemain de l'administration. La DSENO a été établie à 0,2 mg/kg, soit environ 1,3 fois l'exposition prévue chez l'humain. Aucune modification de l'ECG n'a été notée dans les études subséquentes à doses multiples chez le singe ni dans l'étude pharmacologique d'innocuité cardiaque. À la lumière de ces données, il est donc raisonnable de conclure que le produit ne pose pas de risque cardiaque important chez l'humain.

Toxicité à doses multiples

Onze études de toxicité orale à doses multiples ont été effectuées chez le rat et le singe. Les études chez le rat ont duré 6 semaines, 3 mois et 6 mois. Les études chez le singe, elles, ont duré 6 semaines, 3 mois et 9 mois.

La DSENO pour les doses multiples était de 10 mg/kg/jour dans les études de 3 et de 6 mois chez le rat, ce qui correspond à environ 40 à 65 fois l'exposition maximale recommandée chez l'humain.

La baisse de la prise alimentaire observée chez les rats ayant reçu des doses de 10 mg/kg était vraisemblablement due à une diminution du transit intestinal. Les rats ayant reçu des doses de 30 mg/kg de varénicline (environ 75 à 140 fois l'exposition prévue chez l'humain) ont présenté des modifications cliniques au niveau du système nerveux et du tube digestif : baisse de la prise alimentaire, diminution du poids corporel, selles molles, déshydratation, signes microscopiques et macroscopiques de dilatation intestinale (iléon, jéjunum, caecum, côlon). Ces modifications sont vraisemblablement liées aux effets pharmacologiques de la varénicline sur la vidange gastrique et sur le transit intestinal chez le rat. On a aussi noté une baisse de la température corporelle - la perturbation de la température corporelle est un effet bien connu de la nicotine.

De légères élévations de l'alanine-aminotransférase (ALT), de la phosphatase alcaline (PA) et de la bilirubine totale (BT), évoquant une altération hépatobiliaire sans lésions hépatiques microscopiques, ont été signalées chez les rats ayant reçu des doses de ≥ 10 mg/kg de varénicline. La signification des augmentations signalées du poids absolu du foie chez les femelles ayant reçu ≥ 10 mg/kg n'est pas claire, puisque ces augmentations n'avaient pas été observées lors des études antérieures. Des modifications hépatiques sont survenues à la dose la plus élevée dans les études de 10 jours et de 6 semaines (c.-à-d. 100 mg/kg/jour et 30 mg/kg/jour, respectivement), mais non dans l'étude de 6 mois. Ces modifications consistaient en de légères élévations de l'ALT, de l'ALP, de l'aspartate-aminotransférase (AST) et/ou de la BT, et dans certains cas, en des signes microscopiques de nécrose hépatocellulaire. Ces modifications sont mentionnées dans la monographie de produit.

La DSENO pour les doses multiples chez le singe a été établie à 0,2 mg/kg/jour dans les études de 3 et de 6 mois, ce qui correspond à environ 3 fois l'exposition maximale recommandée chez l'humain.

Les singes ayant reçu des doses de 1,2 mg/kg de varénicline (environ 10 à 12 fois l'exposition maximale recommandée chez l'humain) ont tous été sacrifiés prématurément en raison de la gravité de la baisse de la prise alimentaire, de la chute du poids corporel et de la déshydratation sévère/prolongée. Cette dose a provoqué la mort d'une femelle à la suite d'un mégacôlon secondaire à une torsion du côlon et à une nécrose ischémique. Le mégacôlon est une manifestation spontanée rare chez le singe. Dans ce cas précis, il découlait vraisemblablement d'un dysfonctionnement gastro-intestinal (selles molles) manifeste avant et pendant le traitement, bien qu'on ne puisse exclure un lien de cause à effet avec le traitement médicamenteux.

De légères élévations du taux de fibrinogène chez les singes mâles et femelles ont été observées à la dose de 1,2 mg/kg. Des élévations du taux de fibrine, accompagnées d'élévations des taux de neutrophiles et de monocytes, avaient aussi été notées antérieurement chez les singes à 1,2 mg/kg (0,6 mg deux fois par jour). Ces observations évoquent une inflammation, mais leur signification n'est toutefois pas claire. Des baisses de la température corporelle ont aussi été signalées à cette dose ainsi qu'à la dose de 0,6 mg/kg/jour.

Génotoxicité

La varénicline ne s'est pas révélée génotoxique dans une série d'essais de génotoxicité in vitro et in vivo.

Cancérogénicité

Deux études pivots de deux ans, l'une chez la souris et l'autre chez le rat, ont porté sur le potentiel cancérogène de la varénicline. Ces études étaient conformes aux BPL.

L'étude chez la souris n'a fait ressortir aucun signe de cancérogénicité associé à l'administration orale du tartrate de varénicline. Les souris ont reçu des doses pouvant atteindre 20 mg/kg. L'exposition à 20 mg/kg équivalait à environ 120 fois l'exposition maximale recommandée chez l'humain.

L'incidence des néoplasmes associés à la varénicline a augmenté dans les études chez le rat, mais les résultats n'étaient pas statistiquement significatifs. Les rats ont reçu des doses de 1, 5 et 15 mg/kg. Un mâle ayant reçu 5 mg/kg a présenté un hibernome bénin (tumeur développé aux dépens du tissu adipeux brun dans le médiastin) et deux mâles ayant reçu 15 mg/kg ont présenté un hibernome malin qui a entraîné leur mort. L'exposition aux doses de 1, 5 et 15 mg/kg équivalait à environ 15, 30 et 50 fois, respectivement, l'exposition maximale prévue chez l'humain.

Comme les hibernomes sont des néoplasmes rares, on a analysé quelques cas survenus chez des animaux témoins figurant dans des rapports publiés. Les analyses ont porté sur les différences pertinentes sur le plan physiologique entre le tissu adipeux brun des rongeurs et celui de l'humain. On a avancé qu'en raison des différences physiologiques entre le tissu adipeux brun des rongeurs et de l'humain, le risque pour l'humain est théorique et probablement inexistant. La varénicline n'est pas génotoxique. De plus, les études de 3 et de 6 mois chez le rat n'ont révélé aucun signe d'anomalie histopathologique caractérisée par la prolifération du tissu adipeux brun aux doses de 30 mg/kg. Aucun hibernome ne s'est développé chez les rats femelles ni chez les souris, mâles ou femelles. La force probante de la preuve indique que le risque est extrêmement faible, mais que son importance chez l'humain est incertaine. La présence d'hibernomes bénins et malins est reconnue comme étant liée au traitement dans la monographie de produit.

Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement

Cinq études destinées à évaluer la toxicité de la varénicline pour l'appareil reproducteur ont été menées chez le rat (segments I, II et III) et le lapin (segment II).

Les rats des études de segment I ont reçu des doses de 0,3, 3 et 15 mg/kg. On n'a observé aucun effet sur la fertilité, sur les paramètres de la reproduction chez les mâles et les femelles ni sur les premiers stades du développement embryonnaire. Par conséquent, la DSENO pour la fertilité et les premiers stades du développement embryonnaire a été établie à 15 mg/kg, ce qui correspond à environ 37 à 43 fois l'exposition prévue chez l'humain. La DSENO chez les mâles et les femelles de la génération F₀ a été établie à 3 mg/kg, soit environ 16 fois l'exposition prévue chez l'humain.

Les études de segment II ont porté sur le rat et le lapin. Les lapins auxquels on avait administré des doses de 30 mg/kg ont présenté des baisses importantes du poids foetal et du poids placentaire. Chez le lapin, les DSENO chez les mères F₀ et chez les foetus F₁ a été établie à 10 mg/kg, soit environ 15 à 28 fois l'exposition prévue chez l'humain. Les concentrations sériques maternelles et foetales de varénicline augmentaient avec la dose, tant chez le rat que chez le lapin. Les concentrations foetales étaient supérieures aux concentrations maternelles, ce qui confirme que les foetus ont été exposés in utero à la varénicline ayant été administrée à la mère. Dans la monographie de produit, on reconnaît cette foetotoxicité et on déconseille aux femmes enceintes de prendre de la varénicline.

Les études de segment III chez le rat, qui concernaient des doses de 0, 0,3, 3 et 15 mg/kg, n'ont fait ressortir aucun effet sur les paramètres de la reproduction. La DSENO pour l'appareil reproducteur des mères F₀ a été établie à 15 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 39 fois l'exposition prévue chez l'humain. La progéniture mâle et femelle F₁ du groupe traité par 15 mg/kg/jour a présenté une diminution du poids corporel ainsi que certaines altérations du développement fonctionnel. Une augmentation liée au traitement de l'amplitude moyenne du réflexe de sursaut auditif a été observée chez les mâles du groupe traité par 15 mg/kg/jour; cette augmentation a été attribuée au traitement. Les études chez le rat ont aussi fait ressortir une diminution de la fertilité de la progéniture F₁ du groupe traité par 15 mg/kg/jour. Ces observations liées au développement postnatal, de même qu'une recommandation déconseillant aux femmes enceintes et allaitantes de prendre de la varénicline, sont présentées dans la monographie de produit.

Les concentrations sériques du médicament chez les femelles F₀ et les petits F₁ indiquent que les petits ont été exposés par le lait maternel à la varénicline administrée par voie orale à leur mère. La monographie de produit contient un énoncé indiquant aux femmes allaitantes de cesser d'allaiter ou de prendre de la varénicline.

Toxicité locale

La varénicline a été classée comme un irritant oculaire et cutané léger chez le lapin. Cependant, aucun décès ni aucun signe de toxicité systémique n'ont été signalés chez le rat à la suite de l'application d'un timbre semi-occlusif renfermant une dose de 2 000 mg/kg pendant 24 heures sur la peau intacte. La varénicline ne s'est pas révélée sensibilisante dans un essai de provocation cutanée chez le cobaye. L'administration orale de 100 mg/kg/jour de varénicline pendant trois jours n'a pas causé de phototoxicité chez le rat.

3.2.4 Résumé et conclusion

Dans l'ensemble, les études pharmacologiques et toxicologiques sont favorables à l'utilisation de Champix pour l'indication proposée. Les signes cliniques et les modifications de la prise alimentaire et du poids corporel associés au traitement chez toutes les espèces animales, qui étaient prévisibles compte tenu des propriétés pharmacologiques de la varénicline, sont généralement survenus à des doses et à des expositions systémiques supérieures à l'exposition prévue chez l'humain. Les observations pathologiques liées au traitement dans le tube digestif des rats se sont produites à des doses découlant d'une exposition à des concentrations importantes supérieures à l'exposition prévue chez l'humain. Les études de cancérogénicité chez la souris n'ont pas révélé de potentiel cancérogène. Cependant, la présence d'hibernomes chez le rat est mentionnée dans la monographie de produit, puisqu'on n'en connaît pas la signification pour l'humain. Des effets indésirables ont été observés dans les études sur l'appareil reproducteur chez l'animal. Il est indiqué dans la monographie de produit que Champix n'est pas recommandé pour les femmes enceintes et que les femmes allaitantes devraient cesser de prendre ce produit ou d'allaiter.