Sommaire des motifs de décision portant sur Clolar ®

3.3.1 Pharmacodynamique

L'inhibition de la synthèse de l'ADN dans les blastes leucémiques a été mesurée chez quatre patients traités par 11,25, 15, 40 et 52 mg/m² de clofarabine, respectivement. De façon générale, la synthèse de l'ADN a rapidement décliné, mais une reprise de l'ordre de 10 à 50 % a été observée 24 heures plus tard. La reprise de la synthèse de l'ADN semblait liée à la dose de clofarabine administrée. À la dose maximale tolérée (52 mg/m²), l'inhibition de la synthèse de l'ADN a été maintenue tout au long du traitement. Dans une autre étude, l'administration de 52 mg/m² de clofarabine a entraîné une diminution significative et rapide des cellules périphériques leucémiques chez 94 % (31/33) des patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) dont le nombre absolu de blastes était mesurable.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques de la clofarabine ont été étudiées chez 22 patients pédiatriques atteints de LLA traités par une dose de 52 mg/m² administrée par perfusion intraveineuse 2 heures par jour pendant 5 jours consécutifs. Les concentrations plasmatiques maximales de clofarabine, généralement atteintes vers la fin de la perfusion, variaient de 141 à 838 ng/mL le jour 1 et de 214 à 1390 ng/mL le jour 5. Les concentrations plasmatiques ont semblé diminuer en deux phases. L'accumulation était faible le jour 5 comparativement au jour 1.

La concentration plasmatique maximale (C_max) était inversement proportionnelle au poids corporel du patient. Des périodes de perfusion plus longues devraient être envisagées pour les petits enfants pesant < 20 kg.

Distribution

Seulement 47 % de la clofarabine s'est liée aux protéines plasmatiques humaines, principalement à l'albumine. La clofarabine a présenté une distribution tissulaire élevée. Le volume de distribution à l'état d'équilibre a été estimé à 122 L/m² chez les patients atteints de LLA. Les études cliniques portant sur des doses administrées une fois par jour ont fait ressortir une faible accumulation.

Métabolisme

La clofarabine est un promédicament qui exerce son action par le biais de ses métabolites actifs. Elle est transportée vers des cellules cibles à la fois par diffusion simple et par diffusion facilitée. La clofarabine intracellulaire est monophosphorylée par la désoxycytidine kinase, puis phosphorylée de façon sérielle par d'autres kinases en clofarabine triphosphate, sa fraction active. Les voies métaboliques de la clofarabine triphosphate demeurent inconnues.

Des études in vitro menées sur des hépatocytes humains isolés ont montré que la clofarabine ne stimulait pas les enzymes hépatiques et qu'elle n'inhibait pas les CYP. La clofarabine était très peu métabolisée dans les hépatocytes humains isolés, indiquant que les inhibiteurs et les inducteurs des CYP sont peu susceptibles d'influer sur le métabolisme de la clofarabine.

Excrétion

La clofarabine est principalement éliminée par le rein sous forme inchangée. En moyenne, chez les patients pédiatriques atteints de LLA, 58 % de la dose était éliminée dans les 24 heures suivant l'administration d'une dose unique. La clairance rénale moyenne était de 15,1 L/heure, ce qui, une fois prise en compte la liaison aux protéines plasmatiques, était beaucoup plus élevé que le taux de filtration glomérulaire chez l'humain. Les données recueillies indiquent que les fonctions rénales par lesquelles la clofarabine est éliminée sont la filtration et la sécrétion tubulaire.

3.3.3 Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Clolar a été évaluée dans deux études de phase II ouvertes, randomisées et comportant un seul groupe de traitement, en l'occurrence des patients pédiatriques qui ont vécu plusieurs récidives ou qui étaient réfractaires au traitement de première intention.

L'étude pivotale de phase II (étude CLO-212) a été menée auprès de 61 patients pédiatriques (≤ 21 ans au moment du diagnostic initial) ayant été traités antérieurement par des schémas d'induction (valeur médiane : 3). Les patients ont reçu une dose de Clolar de 52 mg/m² administrée sur 2 heures pendant 5 jours consécutifs toutes les 2 à 6 semaines jusqu'à raison de 12 cycles (valeur médiane : 2 cycles). Environ le tiers des patients avaient subi au moins une greffe antérieure et 57 % avaient été réfractaires à leur dernier schéma thérapeutique. Le paramètre primaire était le taux de rémission globale, déterminé selon le nombre total de patients ayant présenté une rémission complète (RC) ou une rémission complète sans récupération de la numération plaquettaire (RCp). Douze des 61 patients atteints de LLA ont présenté une RC ou une RCp. Le taux de rémission globale était de 20 %. Le taux de rémission globale était de 17 % chez les patients qui avaient été réfractaires à leur dernier schéma thérapeutique. Des réponses ont été notées chez les patients atteints de LLA à précurseurs B et T et chez les patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) antérieure. Au total, 31 % des patients ont présenté une réponse au moins partielle. Dix des 61 patients atteints de LLA ont subi une GCSH sans présenter d'effets toxiques accrus liés à la greffe. La durée de survie médiane chez tous les patients était de 12,9 semaines. La durée de survie globale médiane était de 66,6 semaines chez les patients ayant présenté une RC ou une RCp.

L'autre étude de phase II (étude BIOV-111) a été menée auprès de 71 patients pédiatriques (≤ 21 ans au moment du diagnostic initial) chez qui les schémas thérapeutiques classiques n'avaient pas induit de réponse primaire ou chez qui aucune réponse n'avait été obtenue à la première récidive. Les patients étaient aussi admissibles après une deuxième récidive et aux récidives suivantes. Les patients ont reçu une dose de Clolar de 52 mg/m² administrée sur 2 heures pendant 5 jours consécutifs, répétée tous les 21 ± 7 jours, jusqu'à raison de 12 cycles. Les 65 patients traités par un cycle complet de Clolar sur 5 jours ont été inclus dans les analyses primaires d'efficacité. À l'instar de l'étude décrite ci dessus, le paramètre primaire était le taux de rémission globale. Les autres paramètres à l'étude comprenaient la réponse partielle, l'évaluation de la durée de la rémission, la survie globale, le nombre de patients subissant une GCSH et le délai d'attente avant la greffe de moelle osseuse. Le taux de rémission globale était de 23,1 % et de 31,3 % chez les patients ayant subi un et deux cycles de traitement, respectivement. Une RC a été notée chez trois (4,6 %) des patients, dont deux ont reçu une greffe de moelle osseuse ou de cellules souches à la suite d'un traitement par la clofarabine. Sept (9,9 %) des patients ont reçu une greffe de moelle osseuse ou de cellules souches de sang périphérique après la première dose de Clolar. La durée de survie médiane chez les receveurs de greffe était de 358 jours. Les trois cas de RC ont cessé d'être suivis après 358, 941 et 954 jours, respectivement. Bien que l'étude n'ait pas été contrôlée, le taux de rémission globale, le taux de greffes, la survie globale et la survie chez les patients ayant présenté une RC indiquent que le traitement par Clolar a eu un effet cliniquement important au sein de cette population.

3.3.4 Innocuité clinique

Les données sur l'innocuité chez 115 patients pédiatriques atteints de LLA récidivante ou réfractaire (n = 70) ou de leucémie myéloïde aiguë (LMA) (n = 45) traités par au moins une perfusion de Clolar de 52 mg/m² ont été combinées dans une base de données intégrée. L'analyse des données a fait ressortir des groupes d'EI qui ont permis d'établir le profil d'innocuité de Clolar au sein de cette population. Les principaux EI étaient les effets toxiques hématologiques et les infections attribuables à l'effet immunosuppressif de Clolar. D'autres groupes d'EI importants ont été associés à Clolar, notamment en ce qui concerne l'appareil hépatobiliaire, le rein et le tube digestif. De plus, 11 cas de syndrome de lyse tumorale, de syndrome de fuite capillaire et de syndrome de réaction inflammatoire généralisée ont été signalés. Les effets toxiques les plus fréquemment observés à la suite de l'exposition à Clolar étaient des EI digestifs (vomissements, nausées et diarrhée), des EI hématologiques (anémie, leucopénie, thrombocytopénie, neutropénie et neutropénie fébrile) et des infections.

Le profil d'innocuité de Clolar est difficile à établir, compte tenu des antécédents médicaux complexes de la plupart des patients inclus dans la base de données intégrée concernant l'innocuité. Un grand nombre de facteurs pourraient influer sur l'interprétation et la détermination de la causalité des EI, notamment les infections sous jacentes, les médicaments concomitants, les affections évolutives et les atteintes d'organes découlant de chimiothérapies à fortes doses et d'irradiations corporelles totales préalables à une greffe. L'immunosuppression et la dépression médullaire prolongées associées aux traitements antérieurs font en sorte que cette population est vulnérable à un large éventail d'affections, particulièrement aux infections fongiques et bactériennes. La plupart des patients recrutés présentaient au moins une infection concomitante, et la majorité des patients ont contracté au moins une infection durant le traitement par Clolar.

On a fréquemment observé des hématotoxicités durant l'exposition à Clolar. Pratiquement tous les patients présentaient des anomalies hématologiques et chimiques avant l'étude. Parmi ces toxicités, notons l'apparition ou l'aggravation d'une anémie, d'une leucopénie, d'une thrombocytopénie, d'une neutropénie ou d'une neutropénie fébrile. La neutropénie fébrile était l'EI de grade 3 le plus fréquent à être considéré comme lié au médicament à l'étude. Cinquante pour cent des patients inclus dans la base de données intégrée sur l'innocuité ont présenté un événement indésirable grave (EIG) consistant en une neutropénie fébrile.

La majorité (83 %) des patients ont contracté au moins une infection durant le traitement par Clolar. Les infections déclarées après le début de l'étude, qui étaient généralement de grade 3, comprenaient des cellulites, des bactériémies, l'herpès, le zona, des infections liées à un cathéter, des colites à Clostridium et des pneumonies. Un faible nombre d'infections de grade 4 (10/95 patients) a été observé dans la population des études sur l'innocuité. Ces infections étaient les suivantes : septicémie bactérienne, infection à entérocoque, septicémie à Escherichia, infection fongique, septicémie fongique, pneumonie fongique, pneumonie, choc septique, septicémie, bactériémie à staphylocoque, septicémie à staphylocoque, mycose profonde et varicelle. On a jugé que des infections (septicémie, choc septique et pneumonie) avaient contribué au décès de 8 patients. Cependant, seule une infection de grade 5 (choc septique) était considérée comme liée à Clolar.

À la lumière des données non cliniques et des données de phase I, il a été établi que le foie est un organe cible de la toxicité. Environ 25 % des patients ont présenté des EI hépatobiliaires durant le traitement par Clolar. Les EI hépatobiliaires les plus fréquemment observés étaient l'ictère et l'hépatomégalie. Trois patients ont présenté des EI hépatiques considérés comme liés au médicament à l'étude; l'un a dû abandonner le traitement et les deux autres sont décédés.

Bien que peu de patients aient présenté des taux élevés d'AST et d'ALT avant l'étude, la fréquence des élévations d'AST et d'ALT de grade 3 ou 4 à la suite du traitement par Clolar s'est située à 36 % et à 44 %, respectivement. Au total, 13,2 % des patients ont présenté des élévations de la bilirubine totale de grade 3 ou 4 après le début de l'étude. On a observé une élévation de la bilirubine totale, ou une aggravation de celle ci, chez près de la moitié des patients durant le traitement par Clolar.

Les événements indésirables touchant la classe des affections hépatobiliaires (classification SOC) étaient importants, car la clofarabine est éliminée par le rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Environ le tiers des patients ont présenté un EI touchant l'appareil rénal et urinaire. Au total, 53 % (61/115) des patients ont présenté une élévation de la créatinine ou une aggravation de celle-ci. Les EI hépatiques les plus souvent signalés étaient l'hématurie, qui pourrait avoir été une conséquence de la thrombocytopénie couramment observée chez de nombreux patients. Les médicaments néphrotoxiques et les lyses tumorales avec hyperuricémie peuvent intervenir dans la toxicité rénale.

Selon la base de données intégrée, la majorité des patients pédiatriques ont présenté au moins un EI concernant les affections gastro-intestinales (classification SOC), et les EI les plus fréquemment observés étaient des vomissements et des nausées. Les autres EI digestifs, moins fréquents, comprenaient la diarrhée, les douleurs abdominales et la constipation. La plupart de ces événements étaient de grade 1 ou 2 et ils correspondaient rarement aux critères d'un EIG.

Clolar a entraîné comme effet secondaire chez plusieurs patients un syndrome de fuite capillaire. Cet effet pourrait être dû à la libération de cytokines et à l'atteinte directe ou indirecte des cellules endothéliales. Toutefois, des affections sous-jacentes (infection fongique, épanchement, anomalie cardiovasculaire), des effets toxiques d'autres traitements, des infections et l'évolution de certaines affections peuvent aussi causer un syndrome de fuite capillaire. Les signes et les symptômes de la libération de cytokines (tachypnée, tachycardie, hypotension, œdème pulmonaire) peuvent évoluer en un syndrome de réaction inflammatoire généralisée (SRIG), de fuite capillaire ou de défaillance multiviscérale.

La proportion de patients à avoir présenté au moins un EI cardiaque s'est située à 49 %. Comme une certaine cardiotoxicité avait été observée dans les études non cliniques chez le rat, un cardiologue pédiatrique a examiné toutes les échocardiographies. Le cardiologue a conclu qu'on ne pouvait exclure une cardiotoxicité directe de la clofarabine, mais il a précisé que la majorité des altérations de la fonction cardiaque sont survenues chez des patients qui étaient malades en raison d'une évolution de leur affection, d'une septicémie ou d'une autre affection importante au moment de l'échocardiographie.

L'hypotension a été un EI chez 33 des 115 patients (29 %). Cinq événements (quatre de grade 3 et un de grade 4) étaient liés à Clolar. La présence d'hypotension attribuable au traitement était généralement associée à des infections graves ou systémiques et à des affections déjà existantes.

Les données de l'étude BIOV-111 concernant l'innocuité n'ont pas été versées dans la base de données intégrée. Le spectre des EI observés dans le cadre de l'étude correspondait au profil d'innocuité connu de Clolar et il n'a soulevé aucune nouvelle question relative à l'utilisation de Clolar dans une population pédiatrique. Le profil d'innocuité de Clolar est également étayé sur les données concernant l'innocuité postcommercialisation chez environ 5000 patients, car le médicament est commercialisé aux États-Unis depuis décembre 2004. À la lumière de la concordance des profils d'EI dans l'étude BIOV-111, le résumé intégré concernant l'innocuité et les données postcommercialisation, le profil d'innocuité de Clolar est acceptable pour le traitement de patients pédiatriques à pronostic défavorable ayant déjà reçu plusieurs traitements.