Sommaire des motifs de décision portant sur Doribax
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Doribax
Doripénème monohydraté, 500 mg/flacon, Poudre pour solution, Intraveineuse (IV)
Janssen-Ortho Inc.
No de contrôle de la présentation : 113640
Émis le : 2010-01-07
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02332906
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
* Tous droits afférents à la marque de commerce utilisée sous licence
2 Avis de décision
Le 2 septembre 2009, Santé Canada a émis à l'intention de Janssen-Ortho Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Doribax.
Doribax contient l'ingrédient médicinal doripénème, un agent antibactérien, sous forme de doripénème monohydrate.
Doribax est indiqué pour le traitement des patients adultes (18 ans ou plus) présentant les infections suivantes, lorsqu'elles sont causées par des souches sensibles des microorganismes désignés :
- pneumonies nosocomiales, y compris les pneumonies acquises sous ventilation mécanique, causées par Staphylococcus aureus (souches sensibles à la méticilline seulement), Streptococcus pneumoniae, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae ou Pseudomonas aeruginosa;
- infections intra-abdominales compliquées causées par Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides caccae, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus ou Peptostreptococcus micros;
- infections des voies urinaires compliquées, y compris les pyélonéphrites, causées par Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis ou Acinetobacter baumannii.
Le doripénème est un agent antibactérien de synthèse de la famille des bêta-lactamines appartenant à la classe des carbapénèmes, qui présente une activité antibactérienne in vitro contre des bactéries aérobies et anaérobies gram positif et Gram négatif. Le doripénème exerce son activité bactéricide en inhibant la biosynthèse de la paroi bactérienne.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. Deux études pivotales de non-infériorité de phase III ont été présentées à l'appui de chaque indication. Doribax s'est révélé non inférieur au médicament de comparaison applicable pour chaque indication.
Doribax (500 mg de doripénème par flacon, sous forme de doripénème monohydrate) se présente sous la forme d'une poudre pour solution pour perfusion intraveineuse. La dose recommandée de Doribax chez les patients de 18 ans ou plus est de 500 mg aux 8 heures en perfusion intraveineuse d'une durée de 1 heure. Chez les patients présentant une pneumonie acquise sous ventilation mécanique d'installation tardive (après 5 jours sous ventilation mécanique) et qui sont à risque de contracter une infection par un agent pathogène moins sensible, il est recommandé d'administrer le médicament en perfusion de 4 heures. La monographie de produit indique les recommandations relatives à la dose, à la fréquence et à la durée des perfusions pour chaque indication. Il faut ajuster la dose chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Doribax est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au doripénème monohydrate ou à d'autres médicaments de la même classe et chez les patients qui ont déjà eu une réaction anaphylactique consécutivement à la prise de bêta-lactamines. Doribax devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Doribax sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Doribax est favorable à son utilisation pour les indications ci-dessus.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
Une présentation de drogue nouvelle (PDN) portant sur Doribax (doripénème monohydraté) a été déposée auprès de Santé Canada le 24 septembre 2007. Après examen, Santé Canada a conclu que les données et les analyses soumises n'appuyaient pas l'utilisation de Doribax en monothérapie contre les pneumonies nosocomiales, y compris les pneumonies acquises sous ventilation. Le 15 juillet 2008, un avis d'insuffisance (ADI) a été mis à l'endroit de la demande. Une réponse à l'ADI a été reçue le 9 octobre 2008. Les lacunes relevées dans les données fournies à l'appui de l'indication contre les pneumonies nosocomiales, y compris les pneumonies acquises sous ventilation, ont été résolues de façon satisfaisante. Un avis de conformité (AC) du Doribax a été émis le 2 septembre 2009.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Le doripénème monohydraté, ingrédient médicinal de Doribax, est un agent antibactérien. Le doripénème est un carbapénème synthétique de la famille des bêta-lactamines qui présente une activité antibactérienne in vitro contre les bactéries aérobies et anaérobies à gram positif et à Gram négatif. Le doripénème exerce son activité bactéricide en inhibant la biosynthèse des parois cellulaires bactériennes.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La substance médicamenteuse est un dérivé synthétique.
Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Caractérisation
La structure du doripénème monohydraté a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. La structure de la substance médicamenteuse proposée a été confirmée par des analyses spectroscopiques.
Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Les limites proposées ont été jugées raisonnablement qualifiées (c'est-à-dire [c.-à-d.] à l'intérieur des limites recommandés par la Conférence internationale sur l'harmonisation [ICH] et/ou études toxicologiques). Le contrôle des impuretés dans la substance médicamenteuse est donc jugé acceptable.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, des rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes d'analyse utilisées pour les tests de libération et de stabilité du doripénème monohydraté.
Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée, en temps réel et sous contrainte, la période de contre-essai et la durée de conservation dans les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Doribax (le produit pharmaceutique) est une substance médicamenteuse stérile (doripénème monohydraté) qui est versée de façon aseptique dans un système récipient-fermeture sans ajout d'excipient et sans traitement ultérieur dans les installations de fabrication. Doribax est offert dans des flacons de verre transparents à usage unique de 20 mL contenant 500 mg de poudre de doripénème stérile (anhydre). La substance médicamenteuse, le doripénème monohydraté, est une poudre de couleur blanche à blanc cassé légèrement jaunâtre.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Doribax a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'activité, la pureté chromatographique, la teneur en eau, le poids, les matières particulaires, les concentrations d'endotoxines bactériennes et la stérilité; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites acceptables.
La fabrication du produit fini et l'assurance de la stérilité ont fait l'objet d'études de validation. Aucune lacune n'a été notée.
Les spécifications des tests sont jugées acceptables pour le contrôle du produit pharmaceutique, et les limites des concentrations d'impuretés ont été établies conformément aux recommandations de l'ICH.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et de longue durée, la durée de conservation proposée pour Doribax de 36 mois à une température de 15 à 30 °C est considérée comme acceptable.
La présentation de drogue contenait des données suffisantes pour qualifier les matériaux d'emballage.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Zeftera sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Toutes les installations sont conformes aux Bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Doribax sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. L'installation est jugée conforme aux BPF pour les activités de fabrication.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Doribax montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Microbiologie
Les caractéristiques microbiologiques du doripénème ont été caractérisées en détail dans le cadre du processus de présentation et d'examen. Des études et des analyses ont permis d'évaluer les aspects suivants : activité in vitro (surveillance, données tirées d'essais cliniques, effets des conditions de culture), mécanisme d'action, synergie, antagonisme, apparition d'une résistance, activité in vivo, obtention des valeurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques visées, élaboration de critères d'interprétation de la sensibilité, contrôle de la qualité et méthodologie des essais cliniques microbiologiques. On a également vérifié l'information demandée concernant les lacunes soulevées par d'autres organismes de réglementation. Les principales observations et données relatives aux caractéristiques microbiologiques du doripénème figurent dans la monographie de produit et elles sont jugées acceptables.
Le doripénème est un carbapénème synthétique à large spectre de la famille des bêta-lactamines qui présente une activité antibactérienne in vitro contre les bactéries aérobies et anaérobies à gram positif et à Gram négatif. Le doripénème a le même mode d'action bactéricide que les autres bêta-lactamines, c'est-à-dire qu'il cible les protéines de liaison à la pénicilline (PLP) afin d'inhiber la biosynthèse des parois cellulaires bactériennes, et il a une grande affinité pour plusieurs PLP importantes chez les espèces sensibles. Comme pour les autres agents antimicrobiens bêta-lactamines, l'indice pharmacocinétique-pharmacodynamique qui donnait la meilleure corrélation avec l'efficacité dans un modèle murin d'infection neutropénique de la cuisse était le temps (% de l'intervalle posologique) durant lequel la concentration plasmatique de doripénème libre restait supérieur à la concentration minimale inhibitrice de l'organisme infectieux (%ƒT > CMI).
L'évaluation des critères d'interprétation des essais de dilution était fondée sur les données tirées d'études cliniques pivotales, sur les valeurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques visées, sur l'analyse du taux d'obtention des valeurs visées et sur la distribution statistique des concentrations minimales inhibitrices (CMI), car les critères d'interprétation finaux n'avaient pas encore été établis par le Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI). Les données issues des études cliniques concernant les trois indications proposées englobaient six études de phase III, dont cinq avaient porté sur une perfusion de 1 heure et l'autre, sur une perfusion de 4 heures (étude DORI-10). Dans l'étude DORI-10, le faible nombre d'isolats de référence microbiologiquement évaluables ayant des CMI entre 2 et 4 µg/mL a fait en sorte que l'efficacité prévue d'une perfusion de 4 heures était étayée sur un nombre limité d'essais cliniques. Les cibles pharmacocinétiques et pharmacodynamiques utilisées dans les simulations (25 %, 30 %, 35 %) ont entraîné l'exclusion des intervalles supérieurs de l'indice pharmacocinétique-pharmacodynamique (de 38 à 54 %ƒT > CMI) observés dans le cadre des essais murins d'infection neutropénique de la cuisse, qui ne comprenaient pas non plus les pathogènes proposés Enterococcus faecalis et Acinetobacter baumannii, pour lesquels les CMI sont considérablement plus élevées. Récemment, des chercheurs ont utilisé les cibles pharmacocinétiques et pharmacodynamiques les plus élevées (activité bactéricide maximale) pour évaluer le taux de succès par rapport aux valeurs cibles (40 % dans le cas du doripénème). Dans la littérature, le taux d'obtention des valeurs visées considéré comme suffisant pour appuyer l'efficacité a été établi entre 80 % et 90 %, mais les données cliniques de confirmation étaient limitées et le consensus, faible. Selon les simulations et modélisations pharmacocinétiques réalisées chez l'humain, le prolongement de la perfusion à 4 heures entraînait généralement une hausse du %ƒT > CMI pour la dose recommandée. Le %ƒT > CMI était hautement dépendant de la fonction rénale, car le doripénème est rapidement éliminé par les reins. Dans le cas des pathogènes ayant des CMI entre 2 et 4 µg/mL, il n'était pas toujours possible de prédire si la cible serait atteinte ou non, même avec une perfusion de 4 heures. Compte tenu des limites associées aux données, on a demandé de réduire à ≤ 1 µg/mL (au lieu de ≤ 4 µg/mL) les critères d'interprétation de la sensibilité au doripénème.
3.2.2 Pharmacodynamique
Une batterie d'études pharmacologiques portant sur l'innocuité ont été réalisées pour caractériser l'activité non microbiologique du doripénème. Chez le rat, le doripénème n'a entraîné aucun effet sur le système nerveux central (SNC) ni sur l'appareil respiratoire jusqu'à une dose de 300 mg/kg administrée par voie intraveineuse. Chez le chien, aucun effet cardiovasculaire (fréquence cardiaque, pression artérielle et électrocardiogramme) n'a été signalé à une dose de 100 mg/kg, qui représentait une concentration plasmatique de doripénème 20 fois plus élevée que la concentration thérapeutique. Le doripénème n'a eu aucune incidence sur les courants HERG (gène humain apparenté au gène éther-à-go-go) dans les cellules exprimant les canaux HERG ni sur le potentiel d'action des fibres de Purkinje de chien. Le doripénème n'a eu aucun effet sur la fonction rénale.
Il est établi que les antibiotiques bêta-lactamines entraînent des convulsions chez l'humain et l'animal. On croit que cet effet pourrait être dû à l'inhibition de la transmission inhibitrice médiée par l'acide aminobutyrique gamma (GABA). Comparativement à l'imipénème, au méropénème, au panipénème et à la céfazoline, le doripénème a une faible affinité pour le récepteur GABA dans les membranes synaptiques des souris. D'autres études chez l'animal ont montré que, comparativement à des médicaments comme l'imipénème et le méropénème, le doripénème était peu susceptible d'entraîner ou d'aggraver des convulsions induites par des stimuli externes.
3.2.3 Pharmacocinétique
Des études pharmacocinétiques non cliniques portant sur le doripénème ont été effectuées chez la souris, le rat, le lapin, le chien et le singe. Dans la majorité des études non cliniques de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'excrétion, le produit pharmaceutique utilisé était la forme lyophilisée du doripénème, car la forme cristalline du doripénème monohydraté n'avait pas encore été mise au point. La forme solide du doripénème (poudre lyophilisée ou cristalline) est sans importance, car le produit pharmaceutique est destiné à être administré par injection intraveineuse après avoir été dissous dans un soluté physiologique.
Absorption
Les augmentations de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de l'aire sous la courbe (ASC) de concentration en fonction du temps étaient proportionnelles à la dose chez toutes les espèces à l'étude. La demi-vie plasmatique associée à la pente terminale (t1/2) du doripénème était relativement courte chez toutes les espèces à l'étude, durant 1 heure ou moins.
Distribution
La distribution tissulaire du doripénème était rapide mais limitée, en accord avec son faible volume de distribution. Chez la souris, les concentrations tissulaires les plus élevées ont été observées dans les reins, suivis du foie, des poumons, du cœur et de la rate. Chez le rat, le doripénème a également été distribué dans les tissus ci-dessus, mais aussi dans les os, la trachée et la peau. De faibles concentrations de doripénème ont été transmises aux fœtus des rates gravides ayant reçu le médicament.
Le taux de liaison protéique du doripénème dans le plasma d'animaux variait entre 10,2 % et 35 % chez la souris, le rat, le lapin et le chien.
Métabolisme
Dans les pools de microsomes hépatiques humains, on n'a détecté aucun métabolisme du doripénème (100 μM), médié par le cytochrome P450 (CYP) ou autrement, indépendamment de la présence ou de l'absence de NADPH (nicotinamide adénine dinucléotide phosphate).
Une étude effectuée sur des homogénats de foie, de rein et de poumon de rat, de chien et de singe porte à croire que la déhydropeptidase I (DHP-I) est l'enzyme responsable de l'hydrolyse du doripénème en son métabolite, l'acide dicarboxylique (doripénème-M-1).
Chez le rat, le doripénème était rapidement métabolisé et les concentrations plasmatiques du métabolite doripénème-M-1 devenaient égales à celles du composé mère en cinq minutes. Inversement, ce métabolisme était beaucoup moins élevé chez le chien et le singe. Chez l'humain, le métabolisme du doripénème en doripénème acide dicarboxylique se rapprochait davantage, en importance, de celui du chien et du singe que de celui du rat.
Excrétion
Le doripénème était principalement excrété dans l'urine chez le rat, le chien et le singe. Le doripénème était peu excrété dans la bile. Dans une étude portant sur des rates en lactation, le doripénème était excrété dans le lait.
3.2.4 Toxicologie
Toxicité à dose unique
La dose létale approximative du doripénème chez le chien et le rat était > 2000 mg/kg. Les principaux organes cibles de la toxicité étaient le rein et le tube digestif.
Toxicité à doses multiples
Dans les études de toxicité de 1 et de 3 mois chez le rat, on a observé une augmentation du poids du caecum et/ou une dilatation du caecum aux doses de 100 mg/kg/jour et plus, sans aucune modification histologique visible dans le tube digestif. Ces modifications ont été attribuées aux effets antimicrobiens du doripénème sur la flore intestinale. Dans les études de toxicité de 1 et de 3 mois chez le chien, aucun effet gastro-intestinal n'a été observé à 100 mg/kg/jour.
Dans les études de toxicité de 1 mois chez le rat et le chien, l'administration de doripénème a mené à l'augmentation du poids des reins. Cette observation a été associée à la vacuolisation de l'épithélium tubulaire proximal du rein. Les études de toxicité à dose unique chez le lapin ont montré qu'une dose élevée de doripénème (400 mg/kg ou plus) entraînait l'augmentation de l'azote uréique et de la créatine sériques, la nécrose de l'épithélium tubulaire cortical du rein et la dilatation des tubules corticaux du rein. Toutefois, ces modifications n'étaient pas présentes dans les études de toxicité à doses multiples faisant appel à des doses inférieures de doripénème (200 mg/kg). On en a conclu que la toxicité rénale du doripénème était comparable à celle du méropénème, mais plus faible que celle du biapénème.
Les études de toxicité à doses multiples ont fait ressortir des signes d'immunostimulation, à savoir des splénomégalies et des hypertrophies des centres germinatifs chez le rat et le chien. L'hypertrophie du centre germinatif de la pulpe blanche, qui était légère et réversible, a été attribuée à une réponse immunitaire à l'administration de doses multiples de doripénème, qui pourrait être due soit à la faible antigénicité du médicament, soit à l'altération de la microflore intestinale. Les modifications de la rate et des centres germinatifs ne sont pas propres au doripénème; elles ont aussi été associées au méropénème et à l'imipénème-cilastatine. L'hypertrophie du centre germinatif de la pulpe blanche, considérée comme une réponse physiologique normale, est une manifestation bénigne et réversible qui est sans signification toxicologique.
Génotoxicité/mutagénicité
Le doripénème n'est pas génotoxique, et il n'a pas induit de mutations génétiques ni d'anomalies chromosomiques.
Cancérogénicité
On n'a pas réalisé d'études de cancérogénicité, car la durée de l'utilisation clinique devrait être relativement courte (14 jours ou moins).
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Les études de toxicité pour l'appareil reproducteur n'ont fait ressortir aucun effet indésirable du doripénème sur la gestation ni sur le développement de l'embryon ou du fœtus. Aucun effet tératogène n'a été observé en rapport avec le doripénème.
Études d'antigénicité
Dans les études d'antigénicité menées chez la souris et le cobaye, l'immunisation par le doripénème seul n'a produit aucune immunoréactivité. Cependant, chez les deux espèces animales, une antigénicité sensibilisante comparable à celle induite par l'imipénème a été observée lorsque le doripénème était combiné avec un adjuvant. La faible antigénicité du doripénème dans ces études porte à croire qu'une réaction allergique pourrait être survenue chez certains cas dans les études cliniques.
3.2.5 Conclusion
Les études non cliniques soumises à l'appui de la présentation de drogue sont jugées acceptables. Le doripénème a présenté une activité in vitro et in vivo contre les microorganismes visés par l'indication. D'après les études d'innocuité pharmacologique et les données toxicologiques, le doripénème est sans danger chez l'humain, comme il est mentionné dans l'étiquetage proposé. La présentation ne pose aucun problème pharmacologique/toxicologique pouvant faire obstacle à l'utilisation clinique prévue du doripénème.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Une étude pharmacodynamique approfondie a été effectuée pour évaluer les effets du doripénème (doses thérapeutiques et suprathérapeutiques) sur la durée de l'intervalle QT/QTc chez les adultes bien portants. On considère que le doripénème ne cause aucun allongement de l'intervalle QTc.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Les propriétés pharmacocinétiques du doripénème étaient proportionnelles à la dose aux doses allant de 125 à 1000 mg chez les adultes bien portants. En accord avec la courte demi-vie terminale d'élimination du doripénème, l'état d'équilibre a été atteint dès la deuxième dose lorsque le médicament était administré toutes les 8 heures. Le doripénème ne s'est pas accumulé chez les sujets bien portants ayant reçu plusieurs doses.
Distribution
La liaison in vitro du doripénème aux protéines plasmatiques humaines était faible (8,1 %). La majorité du médicament restait non liée dans le plasma, de sorte qu'elle pouvait pénétrer dans les tissus et les liquides. Le doripénème pénètre bien dans les différents tissus et liquides de l'organisme, atteignant généralement les concentrations nécessaires pour inhiber la plupart des bactéries sensibles. Le volume de distribution du doripénème chez les sujets bien portants était à peu près égal au volume de liquide extracellulaire, ce qui évoque une faible pénétration du doripénème eu dans les cellules.
Métabolisme
La principale voie métabolique était la segmentation du noyau bêta-lactame du doripénème en son métabolite, l'acide dicarboxylique (doripénème-M-1). Le métabolisme subséquent du doripénème-M-1 a entraîné la formation de conjugués de taurine et de glycine du doripénème acide dicarboxylique. Le doripénème-M-1 n'a aucune activité microbiologique. Le métabolisme du doripénème a été caractérisé chez des hommes bien portants traités par une dose unique de 500 mg de doripénème radiomarqué. Le doripénème inchangé a représenté la majorité (81 %) de la radioactivité liée à la dose circulant dans le plasma et le doripénème-M-1, environ 13 % de la radioactivité totale dans le plasma.
Excrétion
Le doripénème était principalement excrété sous forme inchangée dans l'urine. Environ 70 % et 15 % de la dose administrée a été récupérée dans l'urine sous forme de doripénème et de doripénème-M-1, respectivement. La clairance rénale du doripénème était supérieure au taux de filtration glomérulaire chez l'humain, ce qui veut dire que la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire active interviennent toutes deux dans l'excrétion rénale.
Interactions médicamenteuses
Lorsque le doripénème était administré en concomitance avec de l'acide valproïque, les concentrations sériques d'acide valproïque passaient en dessous de l'intervalle thérapeutique. On a aussi noté que l'administration concomitante de probénécide et de doripénème augmentait l'exposition au doripénème. Les interactions pharmacocinétiques du doripénème avec le valproate et le probénécide sont décrites dans la monographie de produit.
Le doripénème n'est pas métabolisé dans le foie, et il a un faible potentiel d'interactions médicamenteuses médiées par le cytochrome P450.
Populations spéciales
L'exposition au médicament était plus élevée chez les sujets plus âgés que chez les sujets plus jeunes; toutefois, cet écart a essentiellement été attribué à la modification de la fonction rénale avec l'âge. L'augmentation de l'exposition au doripénème chez les personnes âgées était semblable à l'augmentation observée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère, pour qui aucun ajustement de la dose n'est recommandé. L'analyse pharmacocinétique en population n'a révélé aucune variation des propriétés pharmacocinétiques du doripénème en fonction du sexe. L'exposition systémique au doripénème était significativement plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale modérée ou grave; par conséquent, la dose doit être ajustée pour cette population. Les propriétés pharmacocinétiques du doripénème n'ont pas été étudiées chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique.
3.3.3 Efficacité clinique
Des études de non-infériorité de phase III ont été soumises pour appuyer l'utilisation de Doribax dans le traitement des pneumonies nosocomiales, y compris les pneumonies acquises sous ventilation; des infections intra-abdominales; et des infections urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite.
Pneumonies nosocomiales, y compris les pneumonies acquises sous ventilation
Les deux études de non-infériorité de phase III (DORI-09 et DORI-10) réalisées à l'appui de l'indication pour les pneumonies nosocomiales (PN), y compris les pneumonies acquises sous ventilation (PAV), étaient des études multicentriques ouvertes (à insu interne), randomisées et contrôlées. Elles visaient à comparer le traitement par Doribax au traitement par l'association pipéracilline-tazobactam (DORI-09) ou par l'imipénème (DORI-10), ces deux médicaments étant considérés comme adéquats à des fins de comparaison pour cette indication. Au total, 444 patients ont été recrutés dans l'étude DORI-09 et 525 patients, dans l'étude DORI-10. Dans l'étude DORI-09, on a comparé une perfusion de 1 heure de 500 mg de Doribax (toutes les 8 h) à une perfusion de 30 minutes de pipéracilline-tazobactam (4,5 g toutes les 6 h) chez des sujets atteints d'une PN non associée à la ventilation mécanique ou d'une PAV précoce (< 5 j de ventilation mécanique). Dans l'étude DORI-10, on a comparé une perfusion de 4 heures de la même dose de Doribax (toutes les 8 h) à une perfusion d'imipénème (500 mg pendant 30 min toutes les 6 h ou 1 g pendant 1 h toutes les 8 h) chez des sujets atteints d'une PAV, dont certains étaient plus susceptibles d'être infectés par des pathogènes moins sensibles (p. ex., sujets atteints d'une PAV tardive). Avec les autres carbapénèmes, l'efficacité in vivo de Doribax s'apparente le plus au %T > CMI, ce qui explique pourquoi la perfusion dure 4 heures dans le cadre du traitement des pathogènes moins sensibles.
Le principal ensemble de sujets à l'étude regroupait les patients cliniquement évaluables au contrôle de guérison, ce qui est acceptable. Dans les deux études, la marge de
non-infériorité à l'égard du paramètre primaire a été atteinte de façon indépendante : dans l'étude DORI-09, 81,3 % pour Doribax contre 79,8 % pour l'association
pipéracilline-tazobactam avec un intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95 % de -9,1 % à 12,1 %; dans l'étude DORI-10, 68,3 % pour Doribax contre 64,8 % pour l'imipénème avec un IC à 95 % de -9,1 à 16,1.
Le traitement contre les PN est généralement mis en route de façon empirique, avant que les résultats des cultures ne soient connus. Dans les études ci-dessus, le recours à un traitement d'appoint (vancomycine) dans les cas soupçonnés d'infection à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline était laissé à la discrétion du chercheur. En ce qui concerne le traitement d'appoint dans les cas soupçonnés d'infection à Pseudomonas aeruginosa, le traitement initial à l'amikacine était obligatoire (hormis quelques exceptions) dans l'étude DORI-09. Au contrôle de guérison de l'étude DORI-09, 78 % des patients cliniquement évaluables traités par Doribax et 85 % de ceux traités par l'association pipéracilline-tazobactam ont reçu un traitement d'appoint contre Pseudomonas. Dans l'étude DORI-09, parmi les patients cliniquement évaluables traités par Doribax, seulement 29 n'ont pas reçu de traitement d'appoint contre Pseudomonas, alors que 105 en ont reçu au moins une dose. Dans l'étude DORI-10, où le traitement d'appoint contre Pseudomonas était facultatif, celui-ci a été dispensé à seulement 20 % et 25 % des patients traités par Doribax et par l'imipénème, respectivement.
On n'a pas pu mettre en commun les données des études DORI-09 et DORI-10 en raison des différences méthodologiques entre les études. Cependant, à la lumière des données soumises en réponse aux lacunes soulevées dans l'ADI de juillet 2008, il est permis de conclure que chaque étude appuie de façon indépendante l'indication proposée, compte tenu des données (issues d'essais cliniques et de modélisations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques) fournies à l'appui des perfusions de 1 heure et de 4 heures. La pratique clinique dicte les situations dans lesquelles un médicament tel que Doribax peut être utilisé en monothérapie ou en association avec un autre médicament, pour traiter une infection grave telle qu'une pneumonie nosocomiale avec/sans PAV. Cet aspect, qui ne peut être prévu dans la monographie de produit, est laissé à la discrétion du médecin traitant.
Les pneumonies nosocomiales causées par des souches sensibles de Staphylococcus aureus (seulement les souches sensibles à la méthicilline), de Streptococcus pneumoniae, d'Enterobacter cloacae, d'Escherichia coli, de Klebsiella pneumoniae, d'Haemophilus influenzae et de Pseudomonas aeruginosa peuvent être traitées par des perfusions de 500 mg de Doribax toutes les 8 heures pendant une durée de 1 ou 4 heures. Les perfusions de 1 heure sont généralement recommandées pour le traitement des pneumonies nosocomiales. Dans les cas de PAV tardive (après > 5 j de ventilation) qui sont susceptibles d'être infectés par des pathogènes moins sensibles, des perfusions de 4 heures sont recommandées. Le traitement peut aller de 7 à 14 jours.
Infections intra-abdominales compliquées
Deux études pivotales de non-infériorité de phase III multicentriques, randomisées et à double insu (DORI-07 et DORI-08) ont été fournies à l'appui de l'indication visant les infections intra-abdominales compliquées (IIAc). Les deux études suivaient un plan identique. Les patients ont été traités soit par des perfusions de 500 mg de doripénème durant 1 heure toutes les 8 heures, soit par des perfusions de 1 g de méropénème durant 3 à 5 minutes toutes les 8 heures, pendant 5 à 14 jours. Les deux schémas thérapeutiques permettaient le passage à un traitement oral par l'association amoxicilline-clavulanate (875 mg et 125 mg, respectivement, 2 fois par jour) après 9 perfusions ou plus du médicament à l'étude pour les patients ayant obtenu une amélioration clinique suffisante selon les critères établis dans le protocole. Au total, 471 patients ont été recrutés dans l'étude DORI-07 et 475, dans l'étude DORI-08. Les deux études portaient sur des patients présentant une péritonite localisée ou généralisée consécutive à une perforation appendiculaire ou intestinale, à une cholécystite ou à un abcès parenchymateux (p. ex., du foie, de la rate). Le paramètre primaire d'efficacité était le taux de guérison clinique au contrôle de guérison chez les patients microbiologiquement évaluables atteints d'une IIAc.
Dans l'étude DORI-07, le taux de guérison clinique au contrôle de guérison chez les patients microbiologiquement évaluables atteints d'une IIAc était de 85,9 % dans le groupe traité par Doribax contre 85,3 % dans le groupe traité par le méropénème. L'écart entre les taux de guérison clinique (Doribax moins méropénème), qui était de 0,6 % avec un IC bilatéral à 95 % de -7,7 % à 9,0 %, indique que Doribax était non inférieur au méropénème dans le traitement des IIA. Dans l'étude DORI-08, le taux de guérison clinique au contrôle de guérison chez les patients microbiologiquement évaluables était de 83,3 % dans le groupe Doribax contre 83,0 % dans le groupe méropénème. L'écart entre les taux de guérison clinique des deux groupes (Doribax moins méropénème) était de 0,3 % avec un IC bilatéral à 95 % de -8,6 % à 9,2 %, ce qui indique que Doribax était non inférieur au méropénème dans le traitement des IIA.
D'après les données mises en commun des études DORI-7 et DORI-08, le taux de guérison clinique au contrôle de guérison chez les patients microbiologiquement évaluables était de 84,6 % dans le groupe Doribax contre 84,1 % dans le groupe méropénème. Au contrôle de guérison, le taux de guérison microbiologique par patient était semblable dans les deux groupes de traitement, se situant à 84,3 % pour Doribax et à 84,5 % pour le méropénème. Le taux de guérison microbiologique a été mesuré à l'égard des pathogènes suivants : Escherichia coli (189/216, 87,5 %); Klebsiella pneumoniae (25/32, 78,1 %); Pseudomonas aeruginosa (34/40, 85 %); Bacteroides fragilis (56/67, 83,6 %); Bacteroides thetaiotaomicron (30/34, 88,2 %); Bacteroides caccae (23/25, 92,0 %); Streptococcus intermedius (30/36, 83,3 %); Bacteroides uniformis (19/22, 86,4 %); Bacteroides vulgatus (11/11, 100 %); Streptococcus constellatus (9/10, 90 %); Peptostreptococcus micros (11/13, 84,6 %); et Enterococcus faecalis (16/20, 80 %). Doribax n'est pas recommandé pour le traitement des IIAc causées par Enterococcus faecalis en raison de la CMI, de l'utilisation limitée du médicament en Amérique du Nord, du taux de réussite de 60 % sur le plan de l'éradication dans la population en intention de traiter microbiologiquement modifiée et du taux d'éradication de 75 % dans la population microbiologiquement évaluable.
Infections urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite
Trois études (DORI-03, DORI-05 et DORI-06) ont été fournies à l'appui de l'utilisation de Doribax contre les infections urinaires compliquées (IUc), y compris la pyélonéphrite. L'étude DORI-03 n'était pas considérée comme une étude « pivotale » dans le cadre de l'examen.
L'étude DORI-05 était une étude de phase III, randomisée et à double insu qui visait à comparer Doribax et la lévofloxacine dans le traitement des patients de 18 ans et plus atteints d'une IUc, y compris la pyélonéphrite. Cette étude a été mise au point pour confirmer que Doribax (perfusion IV de 500 mg durant 1 h toutes les 8 h) n'était pas inférieur à la lévofloxacine (perfusion IV de 250 mg durant 1 h toutes les 24 h), tel qu'évalué par le taux de guérison microbiologique au contrôle de guérison (5 à 11 j après la dernière dose du médicament à l'étude) chez les patients jugés microbiologiquement évaluables au contrôle de guérison. Les patients pouvaient (sans y être tenus) passer à une antibiothérapie orale (lévofloxacine) pour terminer leur traitement de 10 jours (par voie intraveineuse et orale). L'augmentation de la dose de lévofloxacine à 500 mg toutes les 24 heures n'était permise que pour les patients chez qui la présence d'une bactériémie avait été vérifiée; ces patients pouvaient avoir reçu le médicament à l'étude (par voie intraveineuse et orale) pendant 10 à 14 jours. Le taux de guérison microbiologique au contrôle de guérison chez les patients microbiologiquement évaluables était de 82,1 % dans le groupe traité par Doribax contre 83,4 % dans le groupe traité par la lévofloxacine. Du point de vue statistique, Doribax a satisfait à la définition de non-infériorité établie dans le protocole.
L'étude DORI-06 était une étude de phase III multicentrique, prospective et ouverte qui portait sur les perfusions de Doribax (500 mg toutes les 8 h) dans le traitement des IUc chez l'adulte. Cette étude visait à confirmer de façon indépendante le taux de réponse à Doribax observé dans l'étude DORI-05. Le taux de guérison microbiologique dans la population microbiologiquement évaluable finale au contrôle de guérison était de 83,6 % pour le groupe Doribax contre 83,4 % pour le groupe lévofloxacine dans le cadre de l'étude DORI-5. Encore une fois, Doribax s'est révélé non inférieur à la lévofloxacine dans le traitement des IUc.
Les données des études DORI-05 et DORI-06 concernant l'efficacité ont été mises en commun. Dans les deux études, les critères d'inclusion/exclusion et d'évaluation étaient les mêmes et les sujets recrutés de même que la méthodologie étaient semblables. Les résultats de la population microbiologiquement évaluable au contrôle de guérison étaient aussi semblables dans les deux études en ce qui concerne le groupe traité par Doribax. Dans les études DORI-05 et DORI-06, le taux d'éradication des uropathogènes par rapport au départ dans la population microbiologiquement évaluable au contrôle de guérison n'a été mesuré que pour les pathogènes isolés chez au moins 10 patients traités par Doribax. Le doripénème administré à raison de 500 mg toutes les 8 heures s'est avéré efficace dans l'éradication des pathogènes suivants : Escherichia coli (313/357, 87,7 %); Klebsiella pneumoniae (26/33, 78,8 %); Pseudomonas aeruginosa (19/27, 70,4 %); Proteus mirabilis (22/30, 73,3 %); et Acinetobacter baumannii (8/10, 80 %). Doribax administré à raison de 500 mg toutes les 8 heures était moins efficace contre les pathogènes suivants : Enterococcus faecalis (8/12, 66,7 %) et Enterobacter cloacae (18/28, 64,3 %).
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité a été évaluée chez 1817 sujets traités par la dose standard (500 mg) de Doribax dans les études de phase II et de phase III soumises dans la présentation de drogue initiale portant sur Doribax. Les données obtenues ont permis de constituer une importante base de données à partir de laquelle on a pu tirer des conclusions au sujet de l'innocuité du doripénème. Des données postcommercialisation d'Europe et des États-Unis étaient aussi disponibles. De plus, le doripénème a déjà été vastement utilisé auprès de la population japonaise, quoique souvent à une dose plus faible.
Les évaluations détaillées de l'innocuité tirées de bon nombre d'études ont montré que le doripénème était semblable aux agents de comparaison (c.-à-d. lévofloxacine, méropénème, pipéracilline-tazobactam et imipénème), dont le profil d'innocuité et le rapport avantages-risques favorable à l'égard des indications visées ont déjà été établis. Les événements indésirables (EI) signalés dans les études de phase II et de phase III étaient généralement semblables à ceux associés aux agents de la classe des carbapénèmes. Les EI étaient généralement légers ou modérés et réversibles. Le doripénème pourrait causer un plus grand nombre d'éruptions cutanées que les autres carbapénèmes. Les EI les plus courants chez les patients traités par Doribax étaient les suivants : diarrhée, céphalées, phlébite, nausées, vomissements et éruption cutanée. Ces élévations des enzymes hépatiques sériques ont aussi été observées. Les augmentations des enzymes hépatiques ont été associées aux antibiotiques bêta-lactamines.
Le taux de mortalité était faible dans les études portant sur les infections urinaires compliquées et sur les infections intra-abdominales compliquées, et il se situait dans la partie inférieure de l'intervalle des valeurs obtenues dans les études publiées sur les pneumonies nosocomiales. Aucun décès n'a été associé au traitement par Doribax. La proportion d'abandons liés au médicament chez les patients des études de phase III était de 1,2 %.
La dose de Doribax doit être ajustée pour les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou grave. Doribax n'est pas recommandé pour les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 10 mL/min ni pour les patients dialysés.
Les patients atteints d'un trouble convulsif traité par de l'acide valproïque ou par du valproate de sodium pourraient courir un risque accru de crises convulsives s'ils reçoivent Doribax en concomitance.
Les EI après la mise en marché étaient les suivants : neutropénie, anaphylaxie, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et syndrome de Stevens-Johnson. Des EI apparus pendant le traitement (dont l'association avec les bêta-lactamines, y compris les carbapénèmes, est connue) ont aussi été signalés : pneumonie interstitielle, agranulocytose, leucopénie et crises convulsives. Des cas d'anémie hémolytique et de pancytopénie ont aussi été déclarés pendant le traitement par des carbapénèmes. Les EI observés dans les études cliniques et durant la période postcommercialisation sont adéquatement décrits dans la monographie de produit.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Doribax est un médicament antibactérien à large spectre qui s'est révélé statistiquement non inférieur aux agents de comparaison dans le traitement des pneumonies nosocomiales, y compris les pneumonies acquises sous ventilation, des infections intra-abdominales compliquées et des infections urinaires compliquées, dont la pyélonéphrite. Le profil d'innocuité de Doribax est semblable à celui des agents de comparaison choisis. Les risques globaux sont semblables à ceux des traitements standard couramment utilisés. De façon générale, le profil avantages/risques est favorable et il appuie l'utilisation de Doribax pour les indications proposées.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Doribax a un profil avantages/risques favorable au traitement des adultes (personnes de 18 ans et plus) ayant contracté une infection causée par une souche sensible d'un des microorganismes suivants :
- Pneumonies nosocomiales, y compris les pneumonies acquises sous ventilation : Staphylococcus aureus (seulement les souches sensibles à la méthicilline), Streptococcus pneumoniae, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae et Pseudomonas aeruginosa.
- Infections intra-abdominales compliquées : Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides caccae, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus et Peptostreptococcus micros.
- Infections urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite : Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis et Acinetobacter baumannii.
La PDN répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'AC prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: Doribax
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Dépôt de la présentation : | 2007-09-24 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2007-11-14 |
| Examen 1 | |
| Évaluation clinique terminée : | 2008-07-09 |
| Avis d'insuffisance émis par le directeur général (lacunes au niveau de l'efficacité) : | 2008-07-15 |
| Réponse déposée : | 2008-10-09 |
| Examen préliminaire 2 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2008-11-06 |
| Examen 2 | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2009-08-31 |
| Évaluation clinique terminée : | 2009-08-20 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2009-08-31 |
| Délivrance de l'avis de conformité par le directeur général : | 2009-09-02 |