Sommaire des motifs de décision portant sur Edarbi
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Edarbi
Azilsartan médoxomil, 40 et 80 mg, Comprimés, Orale
Takeda Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 145305
Émis le : 2012-06-26
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02381389 - 40 mg
- 02381397 - 80 mg
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 8 mars 2012, Santé Canada a émis à l'intention de Takeda Canada, Inc., un avis de conformité du produit pharmaceutique Edarbi.
Edarbi contient l'ingrédient médicinal azilsartan médoxomil (sous la forme d'azilsartan médoxomil potassium), un bloqueur sélectif de la liaison de l'angiotensine II aux récepteurs AT1.
Edarbi est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle de légère à modérée. Azilsartan médoxomil agit en inhibant les effets de vasoconstriction et de sécrétion d'aldostérone de l'angiotensine II en bloquant de façon sélective la liaison de l'angiotensine II aux récepteurs AT1.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité et l'innocuité d'Edarbi ont été démontrées principalement dans le cadre de deux études contrôlées à double insu s'échelonnant sur six semaines qui évaluaient Edarbi à deux doses (40 mg et 80 mg) en comparaison avec un placébo. Plus de 1700 patients ont participé à chaque étude. La surveillance ambulatoire de la tension artérielle a servi à mesurer la tension artérielle. Par ailleurs, la tension artérielle systolique représentait le critère d'évaluation principal. Selon les résultats, Edarbi 40 mg et Edarbi 80 mg ont présenté un effet de réduction de la tension artérielle significativement supérieur, sur le plan statistique, par rapport au placebo.
Edarbi (40 et 80 mg azilsartan médoxomil) est présenté sous forme de comprimés. La dose de départ recommandée chez les adultes est de 40 mg administrée par voie orale une fois par jour. La dose peut être augmentée au maximum à 80 mg une fois par jour lorsque l'on requiert une réduction plus grande de la tension artérielle. Edarbi peut être utilisé seul, de façon concomitante avec un diurétique thiazidique, ou avec des bloqueurs des canaux calciques. L'innocuité et l'efficacité d'une utilisation concomitante avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine n'ont pas été établies. D'autres recommandations concernant la posologie figurent dans la monographie du produit.
Edarbi est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. On a énoncé des mises en garde et des précautions importantes dans la monographie de produit en ce qui concerne l'utilisation d'Edarbi lors de la grossesse. Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine peuvent causer des blessures ou même la mort chez le fœtus en développement. On doit cesser l'utilisation d'Edarbi le plus tôt possible lorsqu'on détecte la grossesse. Edarbi devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'Edarbi sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'Edarbi est favorable pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle de légère à modérée.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
L'azilsartan médoxomil (sous forme d'azilsartan médoxomil potassium) est l'ingrédient médicinal d'Edarbi. C'est un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II.
Edarbi est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle de légère à modérée. L'azilsartan agit en inhibant les effets de vasoconstriction et de sécrétion d'aldostérone de l'angiotensine II en bloquant de façon sélective la liaison de l'angiotensine II aux récepteurs AT1.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La substance médicamenteuse est un dérivé synthétique.
Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.
Caractérisation
La structure de l'azilsartan médoxomil potassium a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.
Le promoteur a présenté un sommaire de toutes les impuretés liées au médicament. Ces produits ont été jugés conformes aux limites établies par l'International Conference on Harmonisation (ICH) et/ou ont été qualifiés à partir des études toxicologiques et sont par conséquent jugés acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Des copies des méthodes d'analyse et, le cas échéant, les rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur l'azilsartan médoxomil potassium.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la période de contre-essai proposée pour la substance médicamenteuse était bien étayée et est jugée satisfaisante.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Edarbi se présente sous forme de comprimés ronds blancs à blanc cassé aux dosages suivants :
- Comprimés de 40 mg : gravés de l'inscription « ASL » d'un côté et « 40 » de l'autre.
- Comprimés de 80 mg : gravés de l'inscription « ASL » d'un côté et « 80 » de l'autre.
Edarbi est présenté pour l'administration orale sous forme de comprimés. Chaque comprimé d'Edarbi contient 42,68 mg ou 85,36 mg d'azilsartan médoxomil potassium, soit l'équivalent de 40 mg ou de 80 mg, respectivement, d'azilsartan médoxomil. Chaque comprimé contient également les ingrédients non médicinaux suivants : mannitol; acide fumarique; hydroxyde de sodium; hydroxypropylcellulose; croscarmellose sodique; cellulose microcristalline; et stéarate de magnésium.
Les comprimés d'Edarbi sont contenus dans des flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) de 30 ou de 90 comprimés. Ces comprimés sont également emballés dans des plaquettes alvéolées en aluminium (quatre plaquettes de sept comprimés par boîte).
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l'azilsartan médoxomil potassium avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication fait appel à des techniques de fabrication classiques, à savoir la granulation, le concassage, le mélange, la compression et le séchage des comprimés.
Le procédé validé permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications du produit fini.
Contrôle du produit pharmaceutique
Edarbi a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'aspect, l'uniformité de contenu, le dosage, la dissolution et les concentrations des produits de dégradation et des impuretés liées aux médicaments; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables.
Le processus de validation est jugé complet. Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Bien que des impuretés et des produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage aient été signalés et caractérisés, ils ont été jugés qualifiés de manière adéquate.
Stabilité
D'après les données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la durée de conservation proposée de 36 mois entre 15 et 30 °C pour Edarbi est jugée acceptable, si le produit est conservé dans son emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le contenant et son dispositif de fermeture a été établie au moyen d'études de stabilité. Ce dispositif satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production d'Edarbi sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Edarbi montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
L'azilsartan médoxomil est le promédicament de l'azilsartan, un antagoniste compétitif réversible au site des récepteurs (AT1) de l'angiotensine II. Après administration orale, l'azilsartan médoxomil est hydrolysé rapidement en azilsartan dans le tractus gastro-intestinal et/ou durant le processus d'absorption. Les caractéristiques pharmacologiques primaires et secondaires, pharmacologiques en matière d'innocuité, pharmacocinétiques et toxicologiques de l'azilsartan médoxomil et de l'azilsartan ont été évaluées dans le cadre d'études non cliniques.
L'évaluation du programme d'études non cliniques effectuée par Santé Canada était fondée sur l'examen des documents suivants présentés par le promoteur : aperçu non clinique; sommaire pharmacologique écrit; sommaire toxicologique écrit; l'examen pharmacologique de l'États Unis Food and Drug Administration (FDA); et l'examen de l'Agence européenne des médicaments (EMA). En vertu des dispositions de l'ébauche de la ligne directrice intitulée L'utilisation des examens étrangers par Santé Canada, les décisions réglementaires du Canada concernant le programme d'études non cliniques reposaient sur une évaluation critique de l'ensemble des examens étrangers, en consultant les données publiées au Canada, au besoin.
3.2.1 Pharmacodynamique
Les études pharmacodynamiques montrent que l'azilsartan est un puissant antagoniste sur le site des récepteurs AT1 in vitro et in vivo dans plusieurs espèces, et que l'administration d'azilsartan médoxomil ou d'azilsartan réduit la pression artérielle dans les modèles animaux d'hypertension à rénine normale ou élevée. Les métabolites de l'azilsartan, M-I et M-II, ont marqué une faible affinité de fixation avec les récepteurs AT1. Dans les études pharmacodynamiques secondaires, on a observé que l'azilsartan médoxomil et ses composés et métabolites apparentés se fixent à toute une gamme de récepteurs, de canaux et d'enzymes à des concentrations au moins 10 fois supérieures à celles qui devraient être obtenues avec la dose maximale recommandée pour l'humain (DMRH) de 80 mg d'azilsartan médoxomil par jour.
Dans les études pharmacologiques d'innocuité, l'azilsartan médoxomil n'a pas eu d'effet indésirable sur le système nerveux central ou la fonction respiratoire chez le rat (à des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg par voie orale), ni sur les paramètres cardiovasculaires (autres que la réduction prévue de la pression artérielle) chez le chien (à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg par voie orale). Les résultats des études in vitro n'ont montré aucun potentiel d'inhibition du canal du gène humain apparenté au gène éther-à-go-go (hERG) par l'azilsartan ou le M-II.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
Les résultats des études pharmacocinétiques non cliniques menées chez le rat, le chien et le singe montrent que l'azilsartan médoxomil est converti rapidement et efficacement en azilsartan in vivo sans exposition systémique appréciable à l'azilsartan médoxomil.
Après une seule administration orale d'azilsartan médoxomil chez des animaux non à jeun, on a observé une biodisponibilité systémique d'azilsartan de 12 % chez le rat et de 54 % chez le chien.
Distribution
Après administration orale d'azilsartan radiomarqué chez le rat, la radioactivité totale s'est distribuée largement dans les tissus, avec des concentrations relativement élevées dans le foie. Chez les rates gravides, on a observé que la radioactivité était transférée progressivement vers les fœtus par le placenta. La radioactivité plasmatique s'est également distribuée dans le lait des rates en lactation.
On a constaté que l'azilsartan médoxomil et ses composés apparentés se fixent fortement sur les protéines chez toutes les espèces étudiées, y compris l'être humain.
Métabolisme
Après administration orale d'azilsartan médoxomil, l'azilsartan est le principal élément trouvé dans le plasma. Les études in vitro montrent que l'azilsartan médoxomil est hydrolysé rapidement en azilsartan dans le plasma, les fractions hépatiques S9 et les fractions intestinales S9 chez toutes les espèces étudiées. Dans les microsomes hépatiques humains, l'azilsartan est ensuite décarboxylé par l'enzyme cytochrome P450 (CYP) 2C8 en M-I, un métabolite inactif sur le plan pharmacologique, ou bien O-désalkylé par le CYP2C9 en M-II, un autre métabolite inactif. Aucun métabolite propre à l'être humain n'a été observé; ils étaient tous présents dans les espèces animales étudiées.
Ni l'azilsartan ni l'azilsartan médoxomil n'ont entraîné d'activité du CYP3A dans les hépatocytes humains à des concentrations allant jusqu'à 30 à 100 µmol/L.
Les valeurs de la concentration inhibitrice médiane (CI50) d'azilsartan médoxomil observées pour l'inhibition in vitro des isoformes du CYP hépatique humain CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2B6, CYP1A2 et CYP2C19 vont de 3,5 à 66 µmol/L. Étant donné que l'azilsartan n'a pas marqué d'inhibition significative des CYP in vitro et que les concentrations prévues d'azilsartan médoxomil chez l'être humain devraient être pratiquement nulles ou indétectables, les effets d'inhibition des CYP dus à l'azilsartan médoxomil ne devraient pas être significatifs sur le plan clinique.
D'après les résultats des études in vitro, ni l'azilsartan médoxomil, ni l'azilsartan ne sont considérés comme étant des substrats ou des inhibiteurs potentiels de la glycoprotéine P en milieu clinique.
Élimination
Chez le rat, le chien et le singe, on a détecté seulement une petite quantité d'azilsartan inchangé dans les urines et les selles, ce qui montre que cette substance est métabolisée pratiquement en totalité avant d'être éliminée. La principale voie d'élimination est dans les selles (≥ 95 %), avec seulement une petite quantité éliminée dans les urines des animaux étudiés.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
L'azilsartan médoxomil (le promédicament) et l'azilsartan (la forme active de l'azilsartan médoxomil) présentent une faible toxicité aiguë par voie orale. On n'a observé aucun décès dans les études sur la toxicité aiguë par voie orale menées chez la souris, le rat et le chien (doses croissantes).
Toxicité à doses répétées
Globalement, la toxicité générale à doses répétées observée avec l'azilsartan médoxomil et l'azilsartan parmi les espèces étudiées présente des effets pharmacologiques exagérés d'inhibition des récepteurs AT1 chez les animaux normotendus. Plusieurs effets ont été signalés comme étant significatifs sur le plan toxicologique, bien que l'on estime que leur cause soit de nature pharmacologique.
On a constaté une grave toxicité allant jusqu'à la mort chez des chiens ayant reçu par voie orale des doses élevées d'azilsartan médoxomil (≥ 200 mg/kg/jour) ou d'azilsartan (≥ 100 mg/kg/jour), ces effets étant considérés comme étant dus à une urémie. On a également observé des décès chez des souris ayant reçu de l'azilsartan médoxomil, à raison de 2000 mg/kg/jour dans le cadre d'une étude par gavage sur quatre semaines et avec des doses ≥ 200 mg/kg/jour dans le cadre d'une étude par gavage sur 13 semaines. La cause des décès chez la souris n'a pas été élucidée. En revanche, aucun décès n'a été observé chez les souris lorsque l'azilsartan était administré dans l'alimentation à des doses allant jusqu'à 3000 mg/kg/jour pendant 13 semaines. En outre, aucun décès n'a été observé chez le rat avec l'administration d'azilsartan médoxomil à des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg/jour par gavage pendant un maximum de 26 semaines, ni avec l'administration d'azilsartan par gavage à des doses allant jusqu'à 3000 mg/kg/jour pendant 13 semaines, ni à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jours pendant 26 semaines.
Dans les études sur la toxicité à doses répétées d'azilsartan médoxomil ou d'azilsartan, la dose sans effet nocif observé (DSENO) constatée était généralement fondée sur des résultats significatifs sur le plan toxicologique dans les reins, bien que l'on considère que ces altérations reflètent une extension des effets pharmacologiques de l'azilsartan. On a également observé d'autres effets toxiques d'origine pharmacologique dans des études menées sur l'azilsartan médoxomil ou l'azilsartan : modification des paramètres érythroïdes; effets directs et indirects de réduction de la pression artérielle avec modifications connexes des paramètres chimiques cliniques; diminution du poids du cœur et du thymus; érosion et ulcération de l'estomac; modifications rénales; atrophie de la zone glomérulée des surrénales; et érosions/ulcères gastriques. Chez le rat, les effets de l'azilsartan constatés sur le poids du cœur et les paramètres hématologiques ainsi que les modifications pathologiques observées dans les reins et l'estomac étaient dus à l'inhibition des récepteurs AT1; l'apport complémentaire d'une solution saline a permis d'éliminer ou de réduire ces effets chez le rat. On a obtenu un indice thérapeutique faible en ce qui concerne les modifications des tubules rénaux, l'érosion de l'estomac glandulaire et l'atrophie de la zone glomérulée des surrénales observées. Cependant, on constate fréquemment des modifications des tubules rénaux et des lésions stomacales dans les études non cliniques portant sur des agents ayant un effet sur le système rénine-angiotensine (SRA). Avec l'utilisation thérapeutique d'agents SRA, on observe une faible incidence d'effets secondaires gastro-intestinaux, ce qui suggère que l'ulcérogénicité constatée chez les animaux normotendus ne signifie pas que les patients hypertendus présentent des risques accrus. De plus, on a constaté des modifications des tubules rénaux seulement chez la souris par rapport à d'autres espèces à des doses similaires d'azilsartan médoxomil ou d'azilsartan. En ce qui concerne l'atrophie de la zone glomérulée des surrénales, cet effet n'est pas considéré comme un effet de classe, mais il a été signalé également dans des études sur les animaux portant sur d'autres agents SRA qui sont commercialisés depuis des années et qui présentent un profil d'innocuité acceptable chez les patients atteints d'une hypertension essentielle légère à modérée. Par conséquent, les résultats liés aux modifications des tubules rénaux, à l'érosion de l'estomac glandulaire et à l'atrophie de la zone glomérulée des surrénales ne constituent pas de problèmes majeurs empêchant l'autorisation de commercialisation d'Edarbi. Néanmoins, à titre de précaution, la monographie de produit recommande d'effectuer les évaluations appropriées de la fonction rénale chez les patients traités par Edarbi, et la partie toxicologique de cette monographie présente des renseignements concernant ces effets.
Génotoxicité
Dans les études sur la génotoxicité, on a constaté des aberrations structurelles avec l'azilsartan médoxomil, l'azilsartan et le M-II (le principal métabolite chez l'être humain) dans l'essai cytogénétique in vitro mené sur le poumon de hamsters chinois. L'azilsartan médoxomil, l'azilsartan et le M-II n'ont présenté aucun potentiel génotoxique dans les tests de mutagénicité bactérienne (Ames). L'azilsartan était négatif dans les essais in vitro sur la mutation directe sur des ovaires de hamster chinois et les essais sur la mutation du locus tk. L'azilsartan médoxomil et l'azilsartan étaient négatifs dans les essais de synthèse non programmée d'acide désoxyribonucléique (ADN) chez le rat, ainsi que dans les tests du micronoyau in vivo dans la moelle osseuse de la souris ou du rat.
Globalement, du point de vue du poids de la preuve, on estime que l'azilsartan et ses métabolites présentent des risques de génotoxicité faibles.
Cancérogénicité
L'azilsartan médoxomil ne s'est pas révélé cancérogène dans des études de 26 semaines sur des souris transgéniques (dose maximale testée : 450 mg/kg/jour) et de deux ans chez le rat (dose maximale testée : 600 mg/kg/jour), avec des expositions systémiques à l'azilsartan 7 et 17 fois supérieures (respectivement pour les souris mâles et femelles) et 25 et 28 fois supérieures (pour les rats mâles et femelles) à l'exposition moyenne à l'azilsartan chez l'être humain compte tenu de la DMRH (80 mg/jour).
De plus, aucun effet cancérogène n'a été constaté avec le métabolite M-II dans des études de 26 semaines sur des souris transgéniques et des études de 24 mois chez le rat par voie orale (dose maximale testée : 3000 mg/kg/jour).
Toxicité pour la reproduction et le développement
Dans les études sur la toxicité pour la reproduction et le développement, l'azilsartan médoxomil n'a eu aucun effet sur la fertilité ni sur le développement embryonnaire précoce du rat à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour, avec une exposition systémique à l'azilsartan 30 fois supérieure à celle des sujets humains sains à la DMRH (80 mg/jour).
L'azilsartan médoxomil n'était pas tératogène chez le rat à des doses par voie orale atteignant 1000 mg/kg/jour, ni chez le lapin à des doses par voie orale atteignant 50 mg/kg/jour. Cependant, l'administration d'azilsartan médoxomil durant la période d'organogénèse a entraîné une toxicité embryo-fœtale à des doses de 1000 mg/kg/jour chez le rat (bassinet dilaté et côtes surnuméraires courtes) et de 50 mg/kg/jour chez le lapin (augmentation des pertes post-nidation, décès embryo-fœtaux et baisse du nombre de fœtus vivants). On estime que l'exposition systémique à l'azilsartan (SSC) aux DSENO (respectivement 100 et 30 mg/kg/jour) était 20 fois et 9,2 fois supérieure à celle obtenue avec la DMRH (80 mg/jour). On a également constaté que l'azilsartan entraînait une toxicité embryo-fœtale chez le rat (retard d'ossification dans les vertèbres caudales à des doses ≥ 30 mg/kg et un poids corporel réduit chez les fœtus mâles à 100 mg/kg) et chez le lapin (pertes post-nidation accrues à 500 mg/kg), avec une exposition systémique aux DSENO (respectivement 10 et 100 mg/kg) environ 1,2 fois supérieure à celle obtenue avec la DMRH (80 mg/jour).
Dans les études pré- et postnatales effectuées chez le rat, on a constaté qu'une dose maternelle d'azilsartan médoxomil de 10 mg/kg/jour entraînait une toxicité maternelle (baisse du gain de poids et de la consommation alimentaire) ainsi que des effets sur la première génération filiale (F1), à savoir une diminution des naissances vivantes et des indices de viabilité, une réduction du poids corporel durant la lactation et la croissance, un retard de l'éruption des incisives, une dilatation du bassinet et une hydronéphrose. Pour l'azilsartan médoxomil, la DSENO était de 1 mg/kg/jour, soit une exposition équivalente à 0,1 fois celle obtenue avec la DMRH (80 mg/jour), les doses étant exprimées en fonction de la surface corporelle. De même, l'azilsartan a entraîné une toxicité maternelle, dont des décès, à des doses ≥ 1 mg/kg/jour, ainsi que des effets sur la progéniture F1 (dilatation du bassinet ou des uretères, réduction du poids corporel et du taux de survie, incidence accrue de reins à surface rugueuse et effets sur la reproduction de la génération F1) à des doses ≥ 0,3 mg/kg chez le rat, à des doses qui présentent un faible indice thérapeutique. D'après les résultats sur la toxicité embryo-fœtale et les effets sur la progéniture à des doses et des expositions associées à des marges de sécurité faibles ou nulles par rapport à l'être humain, les femmes ne devraient pas prendre Edarbi avant ou pendant la grossesse. Ce résultat est similaire à d'autres médicaments de cette catégorie.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les études pharmacologiques non cliniques ont montré que l'azilsartan, la forme active de l'azilsartan médoxomil (Edarbi), est un antagoniste durable, compétitif, réversible et sélectif des récepteurs AT1 de l'angiotensine II. L'azilsartan médoxomil et l'azilsartan ont entraîné une réduction de la pression artérielle, de façon proportionnelle à la dose, dans les modèles animaux d'hypertension à rénine normale ou élevée. L'azilsartan a eu peu d'effet sur divers systèmes physiologiques, mis à part ceux qui sont prévisibles compte tenu de son activité pharmacologique. Le programme toxicologique non clinique n'a révélé aucun résultat qui empêche l'administration thérapeutique proposée d'Edarbi chez les patients. Les résultats de toxicité étaient prévisibles, sont bien connus avec cette classe de médicaments et peuvent être surveillés cliniquement.
3.3 Motifs cliniques de la décision
En vertu des dispositions de l'ébauche de la ligne directrice intitulée L'utilisation des examens étrangers par Santé Canada, les décisions réglementaires du Canada concernant la pharmacologie, l'efficacité et l'innocuité cliniques d'Edarbi reposaient sur une évaluation critique de l'ensemble des données canadiennes, en se servant des examens étrangers réalisés par la FDA et l'EMA comme références supplémentaires.
3.3.1 Pharmacodynamique
On sait que les antagonistes des récepteurs AT1 de l'angiotensine II ont des effets antihypertenseurs : ils inhibent le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) au site des récepteurs de l'angiotensine II. Dans le cadre d'une étude contrôlée de phase I à doses multiples croissantes, à double insu, on a administré par voie orale une dose unique de 0,3 à 20 mg d'azilsartan. On a alors observé une inhibition non linéaire liée à la dose de la réponse vasopressive à l'angiotensine II exogène. Lorsque le SRAA est bloqué, un système de rétroaction négative se met en place, entraînant une augmentation des taux de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II ainsi qu'une diminution de l'aldostérone. Dans le cadre d'une étude aléatoire et contrôlée de phase 1, à double insu, en groupes séquentiels avec des doses uniques croissantes par voie orale, on a trouvé des données similaires concernant le profil de compensation hormonale.
- On a observé une augmentation de l'activité rénine plasmatique après administration d'azilsartan médoxomil par rapport au placebo. Cette augmentation s'est généralement produite dans les 24 heures suivant le traitement par azilsartan. En comparant les valeurs du 10e jour par rapport au 1er jour, on a constaté que l'administration de doses multiples avait un effet cumulatif sur l'activité rénine plasmatique. Les résultats du 10e jour ont également montré la présence d'un effet lié à la dose. L'activité rénine plasmatique s'est accrue parallèlement à l'augmentation des doses d'azilsartan médoxomil.
- On a observé une augmentation des concentrations plasmatiques d'angiotensine I dans les 24 heures suivant l'administration d'azilsartan médoxomil par rapport au placebo. En comparant les valeurs du 10e jour par rapport au 1er jour, on a constaté que l'administration de doses multiples avait un effet cumulatif sur les concentrations d'angiotensine I. On a également constaté une tendance à l'obtention d'un effet lié à la dose sur les concentrations d'angiotensine I. Ces concentrations se sont accrues parallèlement à l'augmentation des doses d'azilsartan médoxomil.
- On a observé une baisse des concentrations d'aldostérone dans les 24 heures suivant l'administration d'azilsartan médoxomil par rapport au placebo. Cette baisse s'est maintenue jusqu'au 10e jour. Certaines données semblent montrer un effet inverse à la dose, en particulier au 10e jour. Les concentrations d'aldostérone ont diminué parallèlement à l'augmentation des doses d'azilsartan médoxomil.
Dans le cadre d'une étude croisée randomisée à double insu, contrôlée contre placebo et avec groupe témoin positif, on a évalué les effets de l'azilsartan médoxomil sur l'intervalle QTc chez 58 sujets adultes sains. On a administré de l'azilsartan médoxomil en dose unique de 320 mg. Aucun effet significatif sur le plan clinique ou statistique sur l'intervalle QTc n'a été observé.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
L'azilsartan médoxomil a été rapidement hydrolysé en azilsartan dans le tractus gastro-intestinal durant l'absorption. On a déterminé la proportionnalité avec les doses pour l'exposition à l'azilsartan dans la fourchette de doses d'azilsartan médoxomil de 20 à 320 mg après administration d'une seule dose ou de doses multiples. La biodisponibilité absolue d'azilsartan médoxomil a été évaluée à environ 60 %, d'après les concentrations d'azilsartan. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) d'azilsartan ont été atteintes entre 1,5 et 3 heures après administration orale d'azilsartan médoxomil. Les aliments n'ont aucun effet sur la biodisponibilité de l'azilsartan.
Pour étayer les recommandations de posologie proposées selon lesquelles Edarbi peut être administré avec ou sans nourriture, le promoteur a présenté une étude croisée de biodisponibilité à dose unique et à trois voies. Celle-ci compare l'administration à jeun de comprimés commerciaux d'Edarbi de 80 mg proposés à l'administration de ces mêmes comprimés après un repas à forte teneur en lipides et en calories. Cette étude satisfait aux normes de bioéquivalence applicables pour l'azilsartan médoxomil sur les paramètres soumis à une transformation logarithmique calculés d'après les données mesurées et les données corrigées en fonction du contenu mesuré du médicament.
Distribution
Le volume de distribution d'azilsartan est d'environ 16 L.
L'azilsartan est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (> 99 %), principalement la sérum-albumine.
Métabolisme
L'azilsartan est métabolisé en deux métabolites principaux. Le métabolite M-II, le plus important dans le plasma, se forme par O-désalkylation, et le métabolite mineur, M-I, par décarboxylation. Aucune activité pharmacologique n'a été constatée, pour l'un comme pour l'autre. La principale enzyme responsable du métabolisme de l'azilsartan est le CYP2C9.
Élimination
Après administration par voie orale d'une dose d'azilsartan médoxomil radiomarqué, on a retrouvé environ 55 % des matières radioactives dans les selles et environ 42 % dans les urines, dont 15 % sous forme d'azilsartan dans les urines. La demi-vie d'élimination de l'azilsartan était d'environ 11 heures, et la clairance rénale d'environ 2,3 mL/min.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
Comme aucune étude sur l'action pharmacocinétique de l'azilsartan médoxomil n'a été menée sur les sujets atteints d'insuffisance hépatique grave, son utilisation n'est pas recommandée pour ce groupe de patients. On a constaté une augmentation de l'exposition totale (SSC) de 64 % chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et de 28 % chez ceux atteints d'une insuffisance légère.
Insuffisance rénale
Après administration d'une dose unique d'azilsartan médoxomil, on a constaté une augmentation de l'exposition totale à l'azilsartan de 30 %, de 25 % et de 96 % chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère, modérée et grave, respectivement. Il convient donc d'être prudent avec les patients hypertendus atteints d'une insuffisance rénale grave ou d'une maladie rénale au stade terminal, car on ne dispose d'aucune expérience d'utilisation d'Edarbi chez ces patients.
3.3.3 Efficacité clinique
Dans le cadre de deux études de phase III contrôlées, randomisées et à double insu de six semaines (étude 1 et étude 2), on a évalué l'efficacité et l'innocuité d'Edarbi (40 et 80 mg) par rapport au placebo chez des patients atteints d'hypertension essentielle. Le principal critère d'évaluation était la variation de la pression artérielle systolique (PAS) moyenne sur 24 heures, mesurée par suivi ambulatoire de la pression artérielle (SAPA), entre le début de l'étude et la sixième semaine. Ces deux études ont fourni des preuves convaincantes de l'efficacité clinique du produit pour réduire la pression artérielle des patients atteints d'hypertension essentielle légère à modérée sans complications.
Dans l'étude 1, on a constaté les variations suivantes de la PAS moyenne mesurée sur 24 heures par SAPA entre le début de l'étude et la sixième semaine : -0,25 mm Hg avec le placebo; -13,42 mm Hg avec 40 mg d'Edarbi; et -14,53 mm Hg avec 80 mg d'Edarbi. Par rapport au placebo, on a observé une réduction de la PAS moyenne sur 24 heures de -13,16 mm Hg avec 40 mg d'Edarbi; et de : -14,27 mm Hg avec 80 mg d'Edarbi. Les valeurs moyennes de PAS sur 24 heures mesurées par SAPA ont été validées par la mesure traditionnelle clinique de référence de la pression artérielle diastolique (PAD). Les variations de PAD mesurées étaient de : -0,76 mm Hg avec le placebo; de -6,97 mm Hg avec 40 mg d'Edarbi; et de -8,27 mm Hg avec 80 mg d'Edarbi. Les effets sur la réduction de la pression artérielle étaient similaires à l'étude 2. Edarbi a produit une diminution largement plus importante de la PAS moyenne dans tous les groupes traités : -12,15 mm Hg; -13,48 mm Hg; et -14,62 mm Hg dans les groupes ayant reçu 20, 40 et 80 mg d'Edarbi, respectivement; contre une réduction de -1,40 mm Hg dans le groupe placebo.
Dans le cadre d'une autre étude, on a évalué l'efficacité clinique d'Edarbi chez des patients noirs ayant tendance à présenter de faibles taux de rénine. La réduction de la pression artérielle obtenue avec le traitement par Edarbi (40 mg et 80 mg) était significative sur le plan statistique par rapport au placebo. Chez ces patients, les variations de la PAS moyenne sur 24 heures mesurée par SAPA entre le début de l'étude et la sixième semaine était de : -7,70 mm Hg et de -10,48 mm Hg dans les groupes ayant reçu 40 mg et 80 mg d'Edarbi, respectivement, contre -2,70 mm Hg dans le groupe ayant reçu le placebo.
Deux études pivots sur l'efficacité et l'innocuité à long terme d'Edarbi ont examiné ses effets sur la réduction de la pression artérielle sur une période de six mois. Les résultats de ces deux études pivots à long terme s'accordent avec ceux des études à court terme.
De plus, deux autres études ont montré l'efficacité clinique en matière de réduction de la pression artérielle en traitement concomitant avec de la chlorthalidone et de l'amlodipine. La coadministration d'Edarbi (40 et 80 mg) avec un inhibiteur des canaux calciques (amlodipine, 5 mg) ou un diurétique de type thiazidique (chlorthalidone, 25 mg) a entraîné une réduction supplémentaire de la pression artérielle.
3.3.4 Innocuité clinique
On a évalué l'innocuité d'Edarbi sur un total de 4814 patients ayant reçu ce produit dans le cadre d'études cliniques. Parmi eux, 1704 patients ont été traités pendant au moins six mois et 588 pendant au moins un an. Dans les deux études pivots à court terme, l'étude 1 et l'étude 2, 1400 patients ont reçu de l'Edarbi à différentes doses. Par rapport au placebo, Edarbi présente un taux acceptable d'événements indésirables.
Dans l'étude 1, les événements indésirables les plus courants dans les groupes ayant reçu Edarbi étaient les suivants : maux de tête; étourdissements; rhinopharyngite; infection urinaire; fatigue; œdème périphérique; augmentation des taux d'inhibiteurs des activateurs du plasminogène (PAI); diarrhée; augmentation des taux sanguins de créatine phosphokinase (CPK); dyslipidémie; infection des voies respiratoires supérieures; nausées; augmentation des taux de protéine C-réactive; hypertriglycéridémie; et myalgie. Aucun décès n'a été signalé dans cette étude. Une hémorragie gastro-intestinale dans le groupe à 80 mg d'Edarbi a été jugée potentiellement due au médicament étudié. On a constaté des valeurs manifestement anormales d'alanine aminotransférase (ALT) chez trois patients, un dans chaque groupe (placebo, 40 mg d'Edarbi et 80 mg d'Edarbi). On a observé qu'Edarbi entraîne une augmentation des taux sériques de créatinine. On a également noté une augmentation des taux sanguins d'acide urique avec l'administration de 80 mg d'Edarbi.
Dans l'étude 2, la fréquence globale d'événements indésirables (de 35,9 % à 41,2 %) était similaire dans tous les groupes de traitement. Les événements indésirables les plus courants étaient des maux de tête, une dyslipidémie et des étourdissements. On a constaté des arrêts du traitement pour cause d'événements indésirables plus fréquents dans les groupes placebo (4,2 %) et 20 mg d'Edarbi (3,9 %) que dans les autres groupes. Les événements indésirables graves (EIG) étaient faibles dans tous les groupes de traitement, les plus fréquents étant survenus dans le groupe à 20 mg d'Edarbi (2,8 %) et placebo (2,1 %). Dans les autres groupes, la fréquence d'EIG était inférieure à 1 %. On a constaté un seul décès dû à des EIG (hémorragie gastro-intestinale et choc) dans le groupe à 20 mg d'Edarbi. Ce cas était compliqué par des problèmes médicaux multiples, le décès pouvant donc ne pas être dû au médicament étudié.
Dans l'ensemble, Edarbi a présenté un profil d'innocuité acceptable dans l'étude 1 et l'étude 2 pour le traitement des sujets atteints d'hypertension essentielle. Ce médicament était bien toléré, sans événement indésirable ni réaction notables dans les études à court terme.
Les deux études à long terme sur l'innocuité d'Edarbi après six mois de traitement n'ont pas révélé de préoccupation importante en matière d'innocuité, tout comme deux autres études menées sur des patients traités pendant huit à douze mois. L'utilisation d'Edarbi à long terme a présenté une fréquence raisonnable d'événements indésirables, et il n'existe aucun problème d'innocuité non résolu.
On a signalé huit décès survenus durant l'ensemble des études cliniques, mais il n'a été confirmé pour aucun d'eux qu'Edarbi en était la cause. Dans le cadre des études, les événements indésirables graves associés à Edarbi étaient comparables au placebo et aux témoins positifs. Edarbi a présenté des réactions indésirables similaires à celles provoquées par d'autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II commercialisés au Canada, lesquelles sont exposées dans la monographie de produit d'Edarbi. Le profil d'innocuité d'Edarbi (40 et 80 mg) est jugé acceptable.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
L'efficacité d'Edarbi a été établie par des études cliniques menées chez plus de 1400 patients atteints d'hypertension essentielle légère à modérée traités par monothérapie ou en combinaison avec d'autres médicaments antihypertenseurs. Deux études pivots à court terme de six semaines ont montré qu'à des doses de 40 et 80 mg par jour, Edarbi offre un avantage thérapeutique pour la baisse de la pression artérielle, mesurée par SAPA, par rapport au placebo. L'effet bénéfique d'Edarbi a également été confirmé par des mesures cliniques de la PAD.
Edarbi présente les mêmes risques généraux que les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, à savoir les suivants, sans s'y limiter : diarrhée; fatigue; œdèmes; myalgie; maux de tête; étourdissements; et infections des voies respiratoires supérieures. Ce médicament présente un profil d'innocuité acceptable, sans événements indésirables inhabituels ou inattendus. Globalement, on considère qu'Edarbi offre un rapport avantageux entre les risques et les avantages.
L'examen du plan de gestion de risque relatif à Edarbi a été terminé le 8 février 2012. D'après les renseignements présentés dans ce plan, le profil d'événements indésirables semble similaire aux profils d'innocuité bien connus d'autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Il est recommandé de mener des activités supplémentaires de pharmacovigilance en vue d'éclaircir les différences possibles entre le profil d'innocuité rénale de ce médicament et celui des autres antagonistes.
3.4.2 Recommandation
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'Edarbi est favorable pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle de légère à modérée. Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: Edarbi
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2011-01-13 |
| Dépôt de la présentation : | 2011-03-28 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2011-05-13 |
| Examen | |
| Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2011-11-08 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2012-03-07 |
| Évaluation clinique terminée : | 2012-03-07 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2012-03-01 |
| Avis de conformité émis par le directeur général : | 2012-03-01 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| EDARBI | 02381397 | BAUSCH HEALTH, CANADA INC. | Azilsartan Médoxomil (Azilsartan Médoxomil Potassium) 80 MG |
| EDARBI | 02381389 | BAUSCH HEALTH, CANADA INC. | Azilsartan Médoxomil (Azilsartan Médoxomil Potassium) 40 MG |