Sommaire des motifs de décision portant sur Edurant ™

3.3.1 Pharmacodynamique

Trois études cliniques de phase I ont été présentées pour examiner les effets de la rilpivirine sur l'intervalle QT/QTc chez des sujets en santé.

L'une des études de phase I était une étude approfondie sur l'intervalle QTc. La rilpivirine aux doses suprathérapeutiques de 75 mg par jour (q.d.) et de 300 mg q.d. a été étudiée lors d'une étude à double insu, en double feinte, randomisée, contrôlée contre placebo et contre traitement de référence, croisée à trois volets chez des volontaires adultes en santé (nombre = 40, 22 femmes / 19 hommes), avec 13 enregistrements d'électrocardiogramme (ECG) effectués au cours de 24 heures au jour 1 et au jour 11 du traitement. Au jour 11 du traitement, l'allongement maximal de l'intervalle QTcF (corrigé par rapport aux valeurs de base et au placebo) avait une moyenne de 10,7 [intervalle de confiance (IC) de 90 % 6,1; 15,3] ms à 16 heures suivant l'administration de la dose dans le groupe de traitement à 75 mg q.d. et une moyenne de 23,3 (90 % IC 18,0; 28,7) ms à 4,5 heures après l'administration de la dose dans le groupe de traitement à 300 mg q.d.

Les deux autres études de phase I ont évalué les retombées de la dose thérapeutique (25 mg q.d.) de rilpivirine chez des sujets en santé. Bien que la rilpivirine n'ait pas été associée à un allongement statistiquement significatif de l'intervalle QTc chez les sujets en bonne santé traités pendant 11 jours, il y a eu des cas isolés d'anomalies de l'ECG, y compris un allongement de l'intervalle QTc, qui ont été attribués au médicament étudié par le chercheur. L'un des sujets de sexe féminin a subi un allongement de l'intervalle QTcT (> 460 ms) suite au traitement de 25 mg q.d. de rilpivirine. L'un des sujets de sexe masculin faisant partie du groupe traité avec 25 mg q.d. de rilpivirine a subi un allongement anormal de l'intervalle QTcF (> 60 ms) qui a mené à une valeur anormale de 499 ms. Ces événements ont eu une apparition tardive, ce qui correspond aux observations d'une apparition tardive d'un allongement de l'intervalle QTc relié à la dose lors des études de phase IIB et de phase III. La durée des études de phase I pourrait avoir été insuffisante pour détecter les effets tardifs de la rilpivirine sur l'intervalle QTc.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

Le taux d'absorption de la rilpivirine était indépendant de la dose, le T_max médian se situant entre 4 et 5 heures. On a observé chez plusieurs sujets en santé de multiples pics d'absorption et/ou une augmentation de l'absorption entre 12 et 24 heures après l'administration de la dose. Les mécanismes à l'origine de ces phénomènes sont inconnus. La médiane de la demi-vie de l'élimination de la rilpivirine se situait entre 45 et 50 heures lors des études de phase I.

La biodisponibilité absolue de la rilpivirine n'a pas été évaluée.

L'exposition à la rilpivirine était inférieure de 40 % et de 50 % lorsqu'elle était administrée dans des conditions à jeun et seulement avec une boisson nutritionnelle riche en protéines, de manière respective, comparativement à un repas normal ou riche en lipides. La rilpivirine doit toujours être prise avec un repas.

Distribution

In vitro, la rilpivirine se lie aux protéines plasmatiques, en particulier à l'albumine, à environ 99,7 %. La distribution de la rilpivirine dans des compartiments autres que le plasma n'a pas été évaluée chez l'humain.

Métabolisme

Les expériences in vitro montrent que la rilpivirine subit principalement une métabolisation oxydative médiée par le système enzymatique 3A du cytochrome P450 (CYP).

Excrétion

Lors des études utilisant de la rilpivirine radiomarquée, une moyenne de 85 % de la radioactivité administrée a été récupérée dans les selles et 6,1 % a été récupéré dans l'urine. La rilpivirine inchangée représentait une moyenne de 25 % dans la radioactivité des selles. Les métabolites récupérés étaient conformes au métabolisme de la rilpivirine médié par le CYP3A.

Interactions médicamenteuses

La rilpivirine est principalement métabolisée par le CYP3A. Les médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A pourraient donc influer sur la clairance de la rilpivirine. La coadministration de rilpivirine et de médicaments qui induisent le CYP3A ou qui augmentent le pH gastrique peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine et une perte de réponse virologique, ainsi qu'une résistance possible à la rilpivirine ou à la classe antirétrovirale des INNTI. La coadministration de rilpivirine et de médicaments qui inhibent le CYP3A risque d'augmenter les concentrations plasmatiques de rilpivirine.

La rilpivirine à 150 mg q.d. induisait modérément le CYP3A4 (atorvastatine, noréthindrone) et le CYP2C19 (oméprazole). La rilpivirine n'a eu aucun effet significatif sur le métabolisme médié par le CYP2C9 et le CYP3A4 de l'éthinylestradiol aux doses de 25 mg q.d. ou de 150 mg q.d. La rilpivirine avait soit un effet léger, soit n'en avait aucun sur le métabolisme des produits suivants : noréthindrone à 25 mg q.d., sildénafil (CYP3A4) à 75 mg q.d. et chlorozoxazone (CYP2E1) à 150 mg q.d. Les inducteurs du CYP3A4, la rifampicine et la rifabutine, ont baissé l'exposition moyenne à la rilpivirine de 80 % et de 46 % respectivement. Puisqu'une réduction de l'exposition à la rilpivirine pourrait diminuer l'effet thérapeutique et augmenter le risque d'échec virologique ainsi que le développement d'une résistance aux INNTI, l'utilisation de la rilpivirine devrait être contre-indiquée avec les inducteurs du CYP3A4.

La coadministration de la rilpivirine à 150 mg q.d. avec des inhibiteurs du CYP3A comme le kétoconazole (400 mg q.d.) et des inhibiteurs de protéase (IP) potentialisés par le ritonavir comme le lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg q.d.) et le darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg q.d.) a provoqué l'augmentation de la moyenne d'exposition à la rilpivirine (1,49; 1,52 fois; et 2,3 fois, respectivement). Dans un sous-ensemble de sujets (31 %), le darunavir/ritonavir a augmenté l'exposition moyenne à la rilpivirine de 2,7 fois à 3,8 fois. À la lumière de ces résultats, il faut user de prudence lorsque la rilpivirine est coadministrée avec des inhibiteurs du CYP3A. L'exposition moyenne au kétoconazole ayant baissé de 24 % lorsque coadministré avec la rilpivirine à 500 mg q.d., on devrait recommander d'effectuer un suivi médical afin de détecter les infections perthérapeutiques lorsque des antifongiques de la classe des azoles sont utilisés de façon concomitante avec la rilpivirine. Chez les sujets placés sous thérapie à la méthadone, la rilpivirine à 25 mg q.d. a baissé l'exposition moyenne à la méthadone de 16 %, toutefois deux cas de symptômes de sevrage de la méthadone ont été signalés. On recommande donc de faire un suivi médical pour détecter les symptômes de sevrage.

Chez les sujets en santé, la co-administration d'une dose unique de 150 mg de rilpivirine avec des médicaments qui augmentent le pH intragastrique (oméprazole et famotidine) a produit des baisses significatives de l'exposition à la rilpivirine (56 % et 76 % respectivement). La rilpivirine ne devrait pas être utilisée avec des inhibiteurs de la pompe à protons. La coadministration de la rilpivirine avec des antagonistes du récepteur H2, des antiacides ou de la didanosine (qui doivent être administrés dans des conditions à jeun) doit être établie de sorte à permettre une séparation temporelle suffisante entre les prises de médicaments pour garantir l'absorption et l'exposition optimale de la rilpivirine.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

La rilpivirine est métabolisée et éliminée principalement par le foie. Suivant l'administration de 25 mg q.d. de rilpivirine, la moyenne de la C_max et de la surface sous la courbe à l'état d'équilibre après 24 heures (SSC_24h) était 1,27 et 1,47 fois supérieure, respectivement chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère par rapport aux sujets en santé, à l'état d'équilibre. Chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée, les valeurs de la C_max et de la SSC_24h après une dose unique de rilpivirine ont baissé de 30 % et de 24 % respectivement, par rapport à celles des témoins en bonne santé, alors que les valeurs moyennes à l'état d'équilibre de la C_max et de la SSC_24h étaient comparables entre les deux groupes. La moyenne de la demi-vie d'élimination de la rilpivirine a augmenté d'environ 20,2 heures et de 34,5 heures chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée, respectivement, par rapport aux sujets en bonne santé. Les effets de l'insuffisance hépatique grave sur l'exposition à la rilpivirine n'ont pas été étudiés.

Insuffisance rénale

La rilpivirine n'a pas été étudiée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale. Le métabolisme hépatique des médicaments est souvent modifié par suite d'une dysfonction rénale chez les individus atteints d'insuffisance rénale aiguë / d'insuffisance rénale terminale.

3.3.3 Efficacité clinique

La dose suggérée de 25 mg d'Edurant^MC (rilpivirine) est fondée sur les résultats provenant d'une épreuve de phase IIb ayant testé trois différentes doses (25 mg, 75 mg et 150 mg, chacune administrée une fois par jour) contre un comparateur en association avec un traitement de base fixe de ténofovir et d'emtricitabine. Au départ, la rilpivirine 75 mg q.d. a été choisie afin d'en approfondir l'élaboration en fonction des résultats de cette étude de 48 semaines. Toutefois, les résultats provenant d'une étude complète sur l'intervalle QT utilisant la rilpivirine aux doses de 75 mg et 300 mg a déterminé des problèmes d'innocuité cardiovasculaire, y compris l'allongement de l'intervalle QTc. Par conséquent, à la lumière de l'efficacité comparable des doses de 25 mg et de 75 mg q.d., la dose de 25 mg de rilpivirine a été choisie pour approfondir son élaboration en phase III.

Les preuves de l'efficacité d'Edurant^MC 25 mg q.d. sont fondées sur l'analyse des données provenant de deux études de 48 semaines de phase III randomisées, à double insu et par témoin actif (C209 et C215) chez des patients adultes infectés par le VIH-1 et n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral antérieur. Le concept des deux études est identique à l'exception du traitement de base (TB) utilisé. Durant l'étude C209, le TB a été fixé à une combinaison de ténofovir (TDF) et d'emtricitabine (FTC). Lors de l'étude C215, le TB comprenait l'une des trois combinaisons suivantes : abacavir/lamivudine (ABC/3TC); zidovudine/lamivudine (AZT/3TC); ou TDF/FTC. Les patients présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥ 5000 copies/mL ayant été présélectionnés en fonction d'une susceptibilité aux inhibiteurs nucléosidique (tidique) de la transcriptase inverse [IN(t)TI] et d'une absence de mutations associées à la résistance (MAR) aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) ont été compris dans les études. Ces deux études ont exclu les patients à risque élevé pour les facteurs de risque cardiovasculaire. Les deux études se poursuivent, des analyses supplémentaires planifiées pour les données obtenues à 96 semaines.

Un total de 1895 patients ont été présélectionnés, desquels 527 n'ont pas satisfait les critères d'inclusion. La raison la plus fréquente de l'échec de la présélection était une charge virale du VIH-1 < 5000 copies/mL (165, 31,3 %) et la possession d'au moins une MRA aux INNTI de la liste d'exclusion du protocole (148, 28,1 %). Les patients restants ont été randomisés et traités. De ceux-ci, 686 ont reçu Edurant^MC 25 mg q.d. et 682 ont reçu le comparateur. Les caractéristiques démographiques et les données du tableau clinique étaient équilibrées entre le groupe traité avec Edurant^MC et le groupe traité avec le comparateur.

Le paramètre primaire d'efficacité était la proportion de patients avec une charge virale plasmatique < 50 copies/mL à la semaine 48 (répondeurs virologiques). Durant l'étude C209, la proportion de répondeurs virologiques dans la population à traiter était de 82,9 % et de 82,8 % pour le groupe sous Edurant^MC et pour le groupe témoin, respectivement. Lors de l'étude C215, ces proportions s'élevaient à 85,6 % et à 81,7 % respectivement. L'analyse de la population traitée selon le protocole a confirmé ces résultats. De ce fait, les deux études ont démontré la non-infériorité d'Edurant^MC par rapport au comparateur. Les analyses des paramètres secondaires ont montré des résultats semblables.

Les taux d'échec virologique étaient plus élevés dans le groupe sous Edurant^MC (10,5 % contre 5,7 % dans le groupe sous Edurant^MC et le groupe témoin, respectivement selon l'analyse regroupée). Cette différence était plus marquée dans l'étude C209 (11,0 % contre 4,5 % dans le groupe sous Edurant^MC contre le groupe témoin). Parmi les échecs virologiques sous Edurant^MC, 62,9 % ont développé des mutations aux INNTI, 67,7 % ont eu des mutations aux IN(t)TI et 50,0 % ont perdu leur susceptibilité à Edurant^MC. Parmi les cas d'échec virologique avec résistance à Edurant^MC traités avec Edurant^MC, une résistance croisée s'est développée contre éfavirenz (EFV) (87,1 %), étravirine (ETR) (90,3 %) et névirapine (NVP) (45,2 %).

Lors des études cliniques regroupées de phase III, les mutations émergeant le plus fréquemment étaient les mutations V90I, L100I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. La mutation E138K est apparue le plus fréquemment lors du traitement sous Edurant^MC et couramment en association avec la M184I, ce qui peut conférer une résistance contre la lamivudine et l'emtricitabine.

À la lumière de la culture cellulaire et des données cliniques disponibles, chacune des mutations suivantes, lorsque présentes au départ, est susceptible de diminuer l'activité antivirale de la rilpivirine : K101E; K101P; E138A; E138G; E138K; E138R; E138Q; V179L; Y181C; Y181I; Y181V; H221Y; F227C; M230I; ou M230L.

3.3.4 Innocuité clinique

L'innocuité clinique d'Edurant^MC a été fondée sur les données provenant de 660 sujets non infectés par le VIH-1 durant les études de phase I et de 965 patients infectés par le VIH-1 durant les études de phase II et III. Lors des études de phase III, 611 patients ont reçu la formule de 25 mg q.d. pendant au moins 48 semaines et la durée moyenne de l'exposition était de 55,7 semaines. Les données sur l'innocuité à long terme (192 semaines) ont été obtenues d'une étude de phase IIb chez des patients adultes infectés par le VIH-1 et n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral.

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment observés avec Edurant^MC lors des études de phase III étaient les maux de tête (13,8 %), les nausées (13,4 %), la diarrhée (11,4 %) et la rhinopharyngite (10,1 %). Les EI reliés au traitement les plus fréquents dans le groupe sous Edurant^MC ont été les nausées (10,1 %), les étourdissements (8,0 %), les rêves anormaux (6,3 %) et les maux de tête (6,1 %). L'incidence d'EI de grades 3 ou 4 était de 13,3 %.

Les effets indésirables entraînant l'arrêt permanent du traitement se sont manifestés chez 3,4 % des patients traités avec Edurant^MC. La réaction indésirable au médicament (RIM) la plus fréquente ayant entraîné l'arrêt permanent du traitement était les troubles psychiatriques (10, 1,0 %). La proportion de patients dans le groupe sous Edurant^MC présentant au moins 1 RIM était 51,6 %. Les RIM les plus fréquentes de grade 2 minimum signalées lors du traitement avec Edurant^MC étaient la dépression (3,5 %), l'insomnie (2,9 %), les maux de tête (2,6 %), l'élévation des taux de transaminases (2,5 %) et les éruptions cutanées (2,2 %).

L'incidence d'anomalies de grade 3 ou 4 était de 10,9 % sous Edurant^MC. Les anomalies de laboratoire de grade 3 et 4 les plus fréquentes étaient une élévation du taux d'amylase pancréatique (2,9 %), d'aspartate aminostransférase (AST) (2,0 %) et d'alanine aminotransférase (ALT) (1,4 %). Les anomalies de grade 4 suivantes ont été signalées : AST 5 (0,7 %); et ALT 3 (0,4 %).

Un allongement statistiquement significatif de l'intervalle QTc a été observé aux doses de 25, 75 et 150 mg d'Edurant^MC lors de l'étude de phase II. Lors des deux études de phase III, qui ont exclu les patients ayant un risque élevé de trouble proarythmique, les doses de 25 mg d'Edurant^MC une fois par jour ont montré une augmentation graduelle de la moyenne des changements dans l'intervalle QTc par rapport aux valeurs de base au fil du temps. Les données regroupées des deux études de phase III ont montré un allongement de l'intervalle QTc qui était statistiquement significatif de la semaine 2 à la semaine 48 inclusivement. L'augmentation a été graduelle au cours de la période d'étude de 48 semaines, sans atteindre de plateau. À la semaine 48, la moyenne de l'augmentation était de 11,4 (95 % IC 10,1; 12,8) ms dans le groupe sous Edurant^MC 25 mg q.d. et de 13,0 (95 % IC 11,7; 14,3) ms dans le groupe sous le comparateur. L'ampleur de l'effet était numériquement plus élevée dans le groupe traité avec le comparateur, mais les différences entre les deux traitements n'étaient pas statistiquement significatives.

Les glandes surrénales ont été déterminées comme étant l'un des principaux organes cibles de la toxicité lors des études non cliniques. Lors des études cliniques de phase III, une baisse moyenne de -13,1 nmol/L par rapport aux valeurs de référence du cortisol basal a été observée. À 48 semaines, la moyenne du changement par rapport aux valeurs de référence dans l'élévation stimulée par le cortisol du taux d'hormone adrénocorticotrope (ACTH) était plus faible dans le groupe traité avec Edurant^MC que dans le groupe comparateur. Il est recommandé de faire un suivi de la fonction surrénalienne.

Lors des études non cliniques, la rilpivirine a induit des tumeurs bénignes et malignes dans le foie des souris et des rats. Elle a aussi provoqué l'apparition de tumeurs bénignes et malignes dans les cellules folliculaires de la thyroïde. Il est recommandé de faire un suivi de ces tumeurs.

Les données à long terme des 183 sujets traités avec Edurant^MC pendant au moins 192 semaines lors d'une étude de phase IIb ont indiqué qu'aucun événement relié au traitement ou cliniquement pertinent ne s'est déclaré avec Edurant^MC lorsqu'administré pendant au moins 192 semaines.

En conclusion, le traitement avec 25 mg q.d. d'Edurant^MC a généralement été sécuritaire et bien toléré lorsqu'administré pendant au moins 48 semaines à des adultes infectés par le VIH et n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, en association avec TDF/FTC, AZT/3TC ou ABC/3TC. Aucun problème d'innocuité nouveau ou inattendu n'a été observé pendant le traitement à long terme avec Edurant^MC pendant au moins 192 semaines.