Sommaire des motifs de décision portant sur Eliquis

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Eliquis

Apixaban, 2.5 mg, Comprimés, Orale

Bristol-Myers Squibb Canada

No de contrôle de la présentation : 141873

Émis le : 2012-04-26

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

Eliquis

Fabricant/promoteur :

Bristol-Myers Squibb Canada

Ingrédient médicinal :

Apixaban

Dénomination commune internationale :

Apixaban

Concentration :

2.5 mg

Forme posologique :

Comprimés

Voie d'administration :

Orale

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • 02377233

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Anticoagulant

Ingrédients non médicinaux :

Lactose anhydre, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium, monohydrate de lactose, hypromellose, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer jaune

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle, Numéro de contrôle : 141873

Date de la présentation :

2010-10-05

Date de l'autorisation :

2011-12-16
2 Avis de décision

Le 16 décembre 2011, Santé Canada a émis à l'intention de Bristol-Myers Squibb Canada un avis de conformité du produit pharmaceutique, Eliquis.

Eliquis contient l'ingrédient médicinal apixaban, qui est un anticoagulant (inhibiteur direct du facteur Xa).

Eliquis est indiqué pour la prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes qui ont subi une arthroplastie élective de la hanche ou du genou. L'apixaban inhibe le facteur Xa libre et lié au caillot ainsi que l'activité de la prothrombinase. L'apixaban inhibe indirectement l'agrégation plaquettaire provoquée par la thrombine, laquelle est dérivée de protéases plus en amont dans la cascade de la coagulation sanguine.

L'autorisation de commercialisation s'appuie sur les données qualitatives, non cliniques et cliniques qui ont été présentées. L'efficacité et l'innocuité de Eliquis ont été évaluées dans le cadre de trois études pivotales et multinationales de phase III menées à double insu chez des patients qui avaient subi une chirurgie orthopédique lourde. L'administration de Eliquis à raison de 2,5 mg deux fois par jour (b.i.d.) a été comparée au traitement de référence pour la préventiondes événements thromboemboliques veineux, soit l'énoxaparine. Dans deux de ces études, le schéma posologique d'énoxaparine qu'on trouve à l'extérieur de l'Amérique du Nord, c'est-àdire (c.-à-d.) une dose de 40 mg une fois par jour, a été utilisé. Au Canada (et aux États-Unis), la posologie d'énoxaparine recommandée pour cette indication est de 30 mg b.i.d, ce qui se traduit par une exposition quotidienne à ce médicament 50 % plus élevée. Dans l'étude pivotale portant sur le schéma posologique canadien comme traitement témoin, Eliquis n'a pas atteint le critère statistique prédéfini pour la non-infériorité. Toutefois, son utilisation a été associée à des taux plus faibles d'hémorragies cliniquement significatives. Dans les deux autres études portant sur le schéma posologique d'énoxaparine qu'on trouve à l'extérieur de l'Amérique du Nord comme traitement témoin, Eliquis a montré une supériorité sur l'énoxaparine, sans augmentation du taux d'hémorragies.

Eliquis (apixaban à 2,5 mg) est offert sous forme de comprimés. La dose recommandée de Eliquis pour la prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients qui ont subi une arthroplastie élective de la hanche ou du genou est de 2,5 mg deux fois par jour. Eliquis peut être pris avec ou sans nourriture. La dose initiale devrait être prise de 12 à 24 heures après l'intervention. Chez les patients qui subissent une arthroplastie de la hanche, la durée recommandée pour le traitement est de 32 à 38 jours. Dans le cas d'une arthroplastie du genou, la durée recommandée pour le traitement est de 10 à 14 jours. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.

Eliquis est contre-indiqué pour les patients qui présentent une hémorragie active cliniquement significative; pour ceux qui ont subi des lésions associées à un risque accru d'hémorragie cliniquement significative, notamment un infarctus cérébral (ischémique ou hémorragique) dans les six moins précédents; et pour ceux présentant une altération spontanée de l'hémostase. Eliquis est également contre-indiqué pour les patients atteints d'une hépatopathie associée à une coagulopathie et à un risque d'hémorragie d'importance clinique; pour ceux qui reçoivent par voie générale un traitement concomitant par un puissant inhibiteur de l'isoenzyme cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) et de la glycoprotéine P; ainsi que pour ceux présentant une hypersensibilité à l'apixaban ou à l'un des ingrédients du médicament. Eliquis devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Eliquis sont décrites dans la monographie de produit.

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Eliquis est favorable pour la prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes qui ont subi une arthroplastie élective de la hanche ou du genou.

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)

Renseignements généraux

L'apixaban, l'ingrédient médicinal de Eliquis, est un anticoagulant qui agit en inhibant le facteur de coagulation humain Xa de façon sélective et réversible.

Le facteur Xa est l'effecteur commun en aval des voies extrinsèque et intrinsèque de la cascade de la coagulation sanguine ainsi que le seul médiateur de la formation de thrombine. La thrombine agit sur la formation de fibrine et active les plaquettes, ce qui en fait un médiateur clé des thromboses veineuses et artérielles.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

L'apixaban est fabriqué par une synthèse en plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :

  • Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
  • Les spécifications de la substance médicamenteuse ont été jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de l'International Conference on Harmonisation (l'ICH).
  • Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.
Caractérisation

La voie de synthèse de l'apixaban appuie la structure chimique déterminée. La structure chimique a été confirmée par des analyses élémentaires et spectroscopiques.

Des tests adéquats permettent de bien contrôler les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité de l'apixaban ont été jugées acceptables.

Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse demi-finie et finie ont été jugés satisfaisants.

Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.

Les composants proposés pour l'emballage sont considérés comme acceptables.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, la période de contre-essai proposée pour la substance médicamenteuse était bien étayée et est jugée satisfaisante.

3.1.2 Produit pharmaceutique

Description et composition

Les comprimés enrobés de Eliquis contiennent 2,5 mg de la substance médicamenteuse (apixaban). Ils sont jaunes, ronds et gravés de l'inscription « 893 » sur un côté et « 2½ » sur l'autre. Les comprimés sont offerts en plaquettes alvéolées de 10, 20, 60 ou 100 comprimés.

Le noyau du comprimé contient les ingrédients non médicinaux suivants : lactose anhydre; cellulose microcristalline; croscarmellose sodique; laurylsulfate de sodium; et stéarate de magnésium. L'enrobage du comprimé contient du lactose monohydraté, de l'hypromellose, du dioxyde de titane, de la triacétine et de l'oxyde de fer jaune.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l'apixaban avec les excipients.

Élaboration du produit pharmaceutique

Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Tout l'équipement, tous les contrôles en cours de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés ont été dûment décrits dans la documentation fournie dans la présentation et sont jugés acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.

Contrôle du produit pharmaceutique

Eliquis a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'aspect, l'uniformité de contenu, l'activité, la désintégration, et les concentrations des produits de dégradation, des impuretés liées aux médicaments et des impuretés microbiologiques; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur des limites.

Des copies des méthodes d'analyse et, le cas échéant, les rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur Eliquis.

Les résultats des analyses de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la durée de conservation proposée pour Eliquis de 36 mois à une température entre 15 et 30 °C est considérée comme acceptable.

La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

3.1.3 Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Eliquis sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Les excipients que sont le lactose anhydre et le monohydrate de lactose proviennent de lait de vache destiné à la consommation humaine; par conséquent, ils ne devraient pas présenter de risque de transmission de l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST). Le stéarate de magnésium est d'origine végétale.

3.1.5 Conclusion

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Eliquis montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

Afin d'appuyer l'usage humain de l'apixaban, une série exhaustive d'études non cliniques, notamment sur la pharmacodynamique, l'innocuité, la pharmacocinétique et la toxicologie, ont été menées chez différents rongeurs et non-rongeurs, ainsi que chez les humains. Ce programme non clinique respectait les lignes directrices de l'ICH, et les principales études étaient conformes aux bonnes pratiques de laboratoire.

3.2.1 Pharmacodynamique

Le mode d'action et l'innocuité de l'apixaban ont été démontrés au moyen d'une série d'expériences in vitro et in vivo. L'apixaban était très sélectif pour le facteur Xa et agissait de différentes façons en inhibant le facteur Xa libre, le facteur Xa dans le complexe prothrombinase et le facteur Xa lié au caillot, ainsi que l'agrégation plaquettaire provoquée par les facteurs tissulaires. L'apixaban a également réduit le poids des thrombus de façon proportionnelle à la dose dans différents modèles (rat, lapin, chien) de thrombose veineuse. À des concentrations supérieures à la dose recommandée pour les humains, l'apixaban n'a pas inhibé le courant du gène humain apparenté au gène éther-à-go-go (hERG) ni eu d'effet sur les potentiels d'action cardiaques in vitro. L'apixaban n'a pas exercé d'effet sur les paramètres cardiovasculaires in vivo, ce qui semble indiquer un faible potentiel de déclenchement d'un syndrome du QT long. De plus, il n'a pas eu d'effet sur les fonctions rénales et hépatiques in vivo.

3.2.2 Pharmacocinétique

Absorption

Chez les rats, l'apixaban était rapidement absorbé dans le tractus intestinal.

Chez les chiens, l'exposition était optimale à une dose de 1 mL/kg et lorsque la taille des particules était de 32 µm. Des différences entre les sexes en ce qui concerne l'exposition à l'apixaban ont été signalées chez les chiens.

Distribution

Chez les souris, l'apixaban a montré un taux de liaison aux protéines sériques faible à modéré.

L'apixaban était transporté par la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Son transport n'était pas saturé à des concentrations allant jusqu'à 100 µM.

Après son administration par voie orale chez les rats, l'apixaban était largement distribué. Le tractus gastro-intestinal présentait la concentration la plus élevée, suivi des glandes surrénales, du foie, de la thyroïde et la vessie. La concentration la plus faible a été observée dans le cerveau.

Les valeurs d'exposition chez les embryons étaient environ entre 9 et 10 % de celles mesurées chez les souris et les rates gravides ayant reçu de l'apixaban par voie orale. L'apixaban a été détecté dans les tissus fœtaux et dans le sang. En outre, l'apixaban a été détecté dans le plasma ombilical des lapins. Il a également été détecté dans le lait des rates en lactation après une administration par voie orale.

Métabolisme

Chez les souris, les rats et les chiens, la métabolisation de l'apixaban était faible (≤ 13 % de la substance était métabolisée). Chez les lapins, la métabolisation de l'apixaban était très importante après une administration par voie orale ou intraveineuse, c'est-à-dire (c.-à-d.) que l'apixaban représentait ≤ 10 % de l'échantillon récupéré.

La métabolisation de l'apixaban avait lieu dans le foie et les reins. L'apixaban était métabolisé par O-déméthylation, conjugaison au sulfate, hydroxylation, mono-oxydation et hydrolyse.

Seulement six métabolites ont été formés après l'incubation de l'apixaban avec des hépatocytes humains. Le métabolite M1, sulfoconjugué de l'apixaban O-déméthylé, ne contribuait pas à l'activité pharmacologique de l'apixaban.

Dans les microsomes hépatiques humains combinés, l'apixaban était principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) CYP 3A4 et CYP 3A5. Une contribution mineure a aussi été rapportée pour les enzymes CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19 et CYP 2J2. L'apixaban n'a pas induit ni inhibé l'activité de nombreuses enzymes du CYP.

Élimination

Chez les souris, les chiens et les rats, l'apixaban était le principal composé excrété. De faibles taux de récupération de l'apixaban ont été signalés chez les lapins.

Après son administration par voie orale chez les rats, les souris, les chiens et les lapins, l'apixaban était principalement excrété dans les fèces. La contribution de la voie rénale était faible et celle de la voie biliaire, très faible. Chez les rats, l'apixaban était aussi excrété directement dans l'intestin.

3.2.3 Toxicologie

Toxicité à dose unique

L'apixaban présentait une faible toxicité aiguë. Les doses uniques administrées par voie orale aux souris (≤ 4000 mg/kg), aux rats (≤ 4510 mg/kg) ou aux chiens (≤ 1500 mg/kg) n'ont pas causé de décès et étaient bien tolérées.

Toxicité à doses répétées

Chez les souris, les rats et les chiens, l'apixaban était cliniquement bien toléré à des doses répétées, et aucun organe ne présentait de signes de toxicité. Les doses testées les plus élevées étaient les doses sans effet nocif observé (DSENO) de 600 mg/kg/jour et de 100 mg/kg/jour dans l'étude de toxicité chronique de six mois chez les rats et dans celle d'un an chez les chiens, respectivement. Une augmentation légère ou modérée du temps de prothrombine (TP) et du temps de céphaline activée (TCA) a été observée dans les études de toxicité à doses répétées par voie orale et intraveineuse, ce qui est cohérent avec l'effet d'inhibition du facteur Xa. Les temps de saignement ont également augmenté chez les rats et les chiens (évalués seulement dans les études de 3 mois sur la toxicité par voie orale). En général, il n'y a pas eu d'hémorragie manifeste en association avec l'augmentation du TP et du TCA. Aux doses les plus élevées testées (600 mg/kg/jour chez les rats et 100 mg/kg/jour chez les chiens), aucun organe ne présentait de signes de toxicité, y compris le foie. Il n'y a pas eu d'hémorragie ni de saignement manifeste et les valeurs de surface sous la courbe (SSC) pour l'exposition au médicament chez les rats et les chiens étaient respectivement 30 fois et 114 fois plus importantes que la SSC à la dose recommandée chez les humains, soit 5 mg [2,5 mg deux fois par jour (b.i.d)].

Mutagénicité

L'apixaban n'était pas mutagène selon les résultats de l'essai de mutation bactérienne inverse in vitro (Ames), il n'était pas clastogène in vitro (essai cytogénétique sur les cellules ovariennes de hamsters chinois) ou in vivo (essai cytogénétique in vivo et in vitro de un mois sur des lymphocytes de sang périphérique) et il n'a montré aucun signe de génotoxicité dans une étude du micronoyau effectuée chez les rats.

Cancérogénicité

L'apixaban n'a pas eu d'effet cancérogène chez les souris qui ont reçu des doses ≤ 3000 mg/kg ou chez les rats qui ont reçu des doses ≤ 600 mg/kg pendant 2 ans. On n'a relevé aucun changement pathologique non néoplasique lié au traitement chez ces deux espèces. Les valeurs de SSC étaient ≤ 30 fois celles obtenues à la dose recommandée chez les humains.

Toxicité pour la reproduction et le développement

À des doses ≤ 600 mg/kg, l'apixaban avait peu d'effet sur les mères, les fœtus et les portées lorsque des rates y étaient exposées avant l'accouplement jusqu'au début de l'organogenèse. Toutefois, lorsque l'apixaban était administré à des doses ≥ 200 mg/kg/jour (36 fois la SSC à la dose recommandée chez les humains) pendant la période de l'implantation jusqu'à la parturition, il entraînait une diminution des indices d'accouplement et de fertilité chez les femelles de la première génération filiale (F1). L'apixaban n'avait aucun effet sur la capacité reproductrice des mâles de la génération F1. Toutefois, étant donné que ces indices se situent dans la fourchette historique, les changements observés en matière de fertilité ne devraient pas se manifester chez les humains, ce qui permet de penser que l'apixaban n'exerce pas d'effets toxiques sur la reproduction et le développement.

3.2.4 Résumé et conclusion

Les études non cliniques de cette présentation de drogue sont considérées comme acceptables. Le programme non clinique de pharmacologie et de toxicologie pour Eliquis (apixaban) a montré que le composé est relativement sûr pour l'indication à court terme. Des énoncés adéquats figurent dans la monographie de produit pour répondre aux problèmes soulevés en matière d'innocuité.

3.3 Motifs cliniques de la décision

3.3.1 Pharmacodynamique

Les études cliniques ont montré une relation linéaire directe entre l'inhibition du facteur Xa et la concentration plasmatique d'apixaban. Les effets pharmacodynamiques comprenaient l'augmentation des valeurs des paramètres de coagulation, tels que le TP, le rapport international normalisé (RIN) et le TCA, ainsi que l'inhibition de l'activité du facteur Xa et la formation de thrombine ex vivo.

Les doses uniques allant jusqu'à 5 mg d'apixaban par voie intraveineuse étaient sécuritaires et bien tolérées par les sujets en santé.

Les doses de 10 mg et de 50 mg d'apixaban administrées par voie orale une fois par jour pendant 3 jours n'avaient aucun effet sur l'intervalle QTc. De plus, elles étaient sécuritaires et bien tolérées par les sujets en santé.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

L'apixaban était rapidement absorbé, atteignant les pics de concentrations plasmatiques (Cmax) en l'espace de 3 à 4 heures après la prise des comprimés. L'ingestion d'aliments n'a pas eu d'incidence sur l'exposition à l'apixaban (SSC) ou la Cmax à la dose de 10 mg. La pharmacocinétique de l'apixaban était linéaire, et l'augmentation de l'exposition était proportionnelle à la dose jusqu'à des doses de 10 mg par voie orale.

La biodisponibilité absolue de l'apixaban était d'environ 50 % pour les doses allant jusqu'à 10 mg.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre était d'environ 21 litres.

La liaison avec les protéines plasmatiques était en moyenne de 87 %.

Métabolisme

L'apixaban sous forme inchangée était le principal composé dans le plasma, représentant de 66 à 72 % de l'échantillon. Aucun métabolite actif n'était présent dans la circulation.

La biotransformation se fait principalement par O-déméthylation et par hydroxylation du groupement 3-oxo-pipéridinyl. L'apixaban était surtout métabolisé par les enzymes CYP 3A4 et CYP 3A5. Une contribution mineure a aussi été rapportée pour les enzymes CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19 et CYP 2J2.

Élimination

Après son administration par voie intraveineuse, l'apixaban avait une clairance totale d'environ 3,3 L/h et une clairance rénale de 0,9 L/h.

Les voies d'élimination fécale et urinaire représentaient de 46,7 à 56,0 % et de 24,5 à 28,8 % de la dose, respectivement. Dans l'urine et les fèces, l'apixaban était le principal composé présent (21,5 à 34,5 % de la dose). Tous les autres métabolites représentaient ≤ 5,09 % de la dose. L'excrétion biliaire était une voie d'élimination mineure (2,44 % de la dose).

Populations particulières
Insuffisance hépatique

Dans une étude comparant 16 sujets atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh) à 16 sujets témoins en santé, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique d'une dose unique de 5 mg d'apixaban étaient les mêmes pour les deux groupes. Les effets de l'apixaban sur l'activité anti-Xa et le RIN étaient également comparables pour ces deux groupes. Il n'est donc pas nécessaire de modifier la dose de Eliquis pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère ou modérée. Toutefois, en raison du nombre limité de patients étudiés, la prudence est de mise avec cette population. Aucune étude n'a été effectuée pour les patients atteints d'insuffisance hépatique grave. L'apixaban n'est donc pas recommandé pour les patients qui en sont atteints.

Insuffisance rénale

L'exposition à l'apixaban augmentait de façon graduelle plus l'insuffisance rénale était grave. Celle-ci n'a pas eu d'incidence sur le lien entre la concentration plasmatique d'apixaban et l'activité anti-Xa ou le RIN. Aucun ajustement posologique n'est requis pour les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée. Les données cliniques limitées pour les patients atteints d'insuffisance rénale grave indiquent que les concentrations plasmatiques d'apixaban sont plus importantes. Par conséquent, l'apixaban doit être utilisé avec prudence chez ces patients en raison du risque accru de saignement.

Interactions médicamenteuses

Lorsque l'apixaban était administré en association avec du kétoconazole (400 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant de l'enzyme CYP 3A4 et de la glycoprotéine P, la SSC moyenne de l'apixaban était 2 fois plus élevée et la Cmax, 1,6 fois plus élevée. Par conséquent, l'utilisation de Eliquis est contre-indiquée chez les patients qui reçoivent par voie générale un traitement concomitant par un puissant inhibiteur de l'enzyme (CYP 3A4) et de la glycoprotéine P.

La coadministration de puissants inducteurs de l'enzyme CYP 3A4 et de la glycoprotéine P devrait se faire avec prudence.

3.3.3 Efficacité clinique

L'efficacité et l'innocuité de Eliquis ont été évaluées dans le cadre de trois études pivotales et multinationales de phase III menées à double insu chez 11659 patients qui avaient subi une chirurgie orthopédique lourde (arthroplastie totale du genou ou de la hanche). Les trois études pivotales faisaient partie des phases 1, 2 et 3 du programme d'essais cliniques ADVANCE (Clinical Research trial to evaluate Apixaban Dosed orally Versus ANtiCoagulation with injectable Enoxaparin). L'administration de Eliquis à raison de 2,5 mg b.i.d a été comparée au traitement de référence pour la prévention des thromboembolies veineuses (TEV), soit l'énoxaparine. Dans deux de ces études (ADVANCE-2 et ADVANCE-3), le schéma posologique d'énoxaparine qu'on trouve à l'extérieur de l'Amérique du Nord, c'est-à-dire une dose de 40 mg une fois par jour, a été utilisé. Au Canada (et pour les arthroplasties du genou aux États-Unis), la posologie d'énoxaparine recommandée pour cette indication est de 30 mg b.i.d, ce qui se traduit par une exposition quotidienne 50 % plus élevée à ce médicament. Une seule étude de phase III (ADVANCE-1) comportait l'administration de cette dose d'énoxaparine comme traitement témoin actif. Au total, 3195 patients ont participé à l'étude ADVANCE-1 après la répartition aléatoire des patients.

Le même critère d'efficacité a été utilisé pour ces trois études, soit les TEV de toute forme et la mortalité toutes causes confondues. Les TEV de toute forme comprenaient les thromboses veineuses profondes symptomatiques et asymptomatiques (distales ou proximales) ainsi que les embolies pulmonaires non fatales. Pour détecter les thromboses veineuses profondes asymptomatiques, une phlébographie bilatérale ascendante à la fin de la période de traitement était obligatoire.

Dans les deux études portant sur le schéma posologique d'énoxaparine (40 mg une fois par jour) qu'on trouve à l'extérieur de l'Amérique du Nord comme traitement témoin actif, Eliquis a montré une supériorité sur l'énoxaparine, sans augmentation du taux d'hémorragies. Dans l'étude ADVANCE-3, le taux de survenue du principal critère d'évaluation était de 1,39 % pour Eliquis et de 3,86 % pour l'énoxaparine. Dans l'étude ADVANCE-2, le taux de survenue des TEV de toute forme et des décès toutes causes confondues était de 15,06 % pour Eliquis et de 24,37 % pour l'énoxaparine.

Dans l'étude pivotale portant sur le schéma posologique canadien comme traitement témoin (ADVANCE-1), Eliquis n'a pas atteint le critère statistique prédéfini pour la noninfériorité. Toutefois, son utilisation a été associée à des taux plus faibles d'hémorragies cliniquement significatives. Dans l'étude ADVANCE-1, le taux de survenue des TEV de toute forme et des décès toutes causes confondues était de 8,99 % pour Eliquis et de 8,85 % pour l'énoxaparine. Une explication plausible de l'échec de Eliquis dans l'étude ADVANCE-1, qui comportait l'administration d'énoxaparine à raison de 30 mg b.i.d. comme traitement témoin actif, et de son succès dans les études ADVANCE-2 et ADVANCE-3 est la différence flagrante de la dose quotidienne d'énoxaparine. La dose d'énoxaparine de 30 mg b.i.d. représente une dose quotidienne 50 % plus élevée que celle de 40 mg une fois par jour. La question de savoir si cette dose plus élevée d'énoxaparine se traduit par une plus grande efficacité n'est pas bien documentée, mais, à la lumière des résultats des autres études documentées, il semble raisonnable de croire à une plus grande efficacité d'une dose d'énoxaparine de 30 mg b.i.d. par rapport à une dose de 40 mg une fois par jour. Dans ces études, la dose de 30 mg b.i.d. a permis d'éviter un plus grand nombre d'événements thromboemboliques que celle de 40 mg une fois par jour, mais elle a également causé davantage de complications hémorragiques.

La différence quant au moment d'administrer la première dose d'anticoagulant en lien avec l'intervention chirurgicale constitue un autre aspect de ces trois études pivotales qui doit être pris en considération. Dans les études ADVANCE-2 et ADVANCE-3, l'administration d'énoxaparine respectait le mode d'emploi de l'étiquette, c.-à-d. de 9 à 15 heures avant l'intervention chirurgicale, tandis que l'administration de Eliquis commençait de 12 à 24 heures après l'intervention. En raison de cette différence, on pourrait s'attendre à ce que l'énoxaparine soit plus efficace étant donné que la protection contre les thromboses veineuses profondes est plus longue, mais qu'elle soit accompagnée d'un plus grand nombre d'hémorragies périopératoires. Or, Eliquis s'est révélé plus efficace sans augmenter l'incidence globale d'hémorragies graves et d'hémorragies non graves d'importance clinique. Dans l'étude ADVANCE-1, l'administration de Eliquis et d'énoxaparine a commencé de 12 à 24 heures après l'intervention chirurgicale.

En conclusion, l'administration de Eliquis à raison de 2,5 mg b.i.d. de 12 à 24 heures après l'intervention chirurgicale, s'est révélée plus efficace que l'administration d'énoxaparine à raison de 40 mg une fois par jour, de 9 à 15 heures après l'intervention, et presque aussi efficace que celle d'énoxaparine à raison de 30 mg b.i.d. de 12 à 24 heures après l'intervention, sans aggraver les saignements. De plus, en comparaison de la dose d'énoxaparine de 30 mg b.i.d. Eliquis semblait diminuer l'incidence d'hémorragies non graves d'importance clinique.

3.3.4 Innocuité clinique

L'innocuité de Eliquis administré à raison 2,5 mg b.i.d. a été évaluée dans l'étude de phase II pour l'établissement de la posologie et dans les trois études de phase III (ADVANCE 1, 2 et 3). Au total, 5924 patients ont reçu Eliquis après une chirurgie orthopédique majeure des membres inférieurs (arthroplastie non urgente de la hanche ou du genou) pendant un maximum de 38 jours.

Le profil d'effets indésirables pour Eliquis dans les quatre études de prévention des TEV était semblable à celui de l'énoxaparine administrée à raison de 40 mg une fois par jour (une dose avant l'intervention chirurgicale) et à celui de l'énoxaparine administrée à raison de 30 mg b.i.d. (sans dose avant l'intervention). La fréquence des effets indésirables courants (observés chez > 1 % des patients) dans le groupe sous Eliquis et dans celui sous énoxaparine était similaire. Les effets indésirables courants (fréquence ≥ 1 %) étaient les nausées, l'anémie, les contusions et les hémorragies.

Le taux de mortalité dans les quatre études sur les TEV était faible et correspondait à celui des études similaires récentes portant sur de nouveaux anticoagulants.

Comme prévu, les thromboses veineuses profondes et les embolies pulmonaires étaient les effets indésirables graves les plus fréquents. L'incidence de thromboses veineuses profondes était moins élevée dans les groupes sous Eliquis que dans ceux sous énoxaparine, mais l'incidence des embolies pulmonaires était plus élevée dans deux études, en particulier dans l'étude pivotale portant sur le schéma posologique canadien comme traitement témoin (ADVANCE-1). Ce déséquilibre apparent pourrait s'expliquer par le faible nombre de patients dans la population à l'étude. Cependant, il est également possible que l'incidence relativement plus élevée d'embolies pulmonaires dans cette étude soit le reflet d'une efficacité légèrement plus faible de Eliquis à raison de 2,5 mg b.i.d. par rapport à celle de l'énoxaparine à raison de 30 mg b.i.d.

Les hémorragies graves, les hémorragies graves plus les hémorragies non graves, mais d'importance clinique, et les hémorragies de n'importe quel type sont survenues à une fréquence similaire dans les deux études pivotales, ADVANCE-2 et ADVANCE-3, chez les patients ayant reçu 2,5 mg de Eliquis b.i.d. et les patients ayant reçu 40 mg d'énoxaparine une fois par jour. Dans l'étude ADVANCE-1, qui comportait l'administration d'énoxaparine à raison de 30 mg b.i.d. comme comparateur actif, les risques d'hémorragies graves, d'hémorragies non graves, mais d'importance clinique, et d'hémorragies de n'importe quel type étaient plus faibles chez les patients sous Eliquis à raison de 2,5 mg b.i.d.

Les études cliniques avec Eliquis chez des patients qui recevaient une bithérapie antiplaquettaire ont révélé un risque d'hémorragie significativement accru (5 cas de décès) lorsque Eliquis à raison de 5 mg b.i.d. était ajouté au traitement, comparativement à l'ajout d'un placebo. La monographie de Eliquis comporte une mise en garde pour cet effet indésirable grave.

Parmi les effets indésirables, mentionnons les infarctus du myocarde, les accidents vasculaires cérébraux, la thrombocytopénie, l'augmentation des taux d'enzymes hépatiques et des effets indésirables neurologiques. La fréquence de l'ensemble de ces effets indésirables était faible et similaire dans le groupe sous Eliquis et dans celui sous énoxaparine. Les données sur l'innocuité hépatique, qui sont fondées sur les quatre études cliniques ainsi que sur d'autres études en cours ou terminées, n'indiquent pas que Eliquis présente un potentiel hépatotoxique. Santé Canada effectuera un suivi des données obtenues dans le cadre des études en cours, des données post-commercialisation sur l'innocuité hépatique, ainsi que des données sur les maladies neurologiques provenant des études terminées et en cours.

Aucune alerte d'importance clinique n'a été levée pour les hémorragies ou d'autres effets indésirables graves au sein des sous-groupes démographiques suivants : âge; sexe; race; poids; indice de masse corporelle; insuffisance rénale; nombre de facteurs de risque pour les TEV; ou type de chirurgie orthopédique (unilatérale ou bilatérale).

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages/risques

Les études cliniques dont traitent cette présentation de drogue démontrent la supériorité de Eliquis à une dose de 2,5 mg b.i.d. par rapport au traitement de référence pour la prévention des TEV, l'énoxaparine, selon le schéma posologique qu'on trouve à l'extérieur de l'Amérique du Nord, soit 40 mg une fois par jour. Cependant, en comparaison du schéma posologique canadien (30 mg d'énoxaparine b.i.d.), Eliquis à raison de 2,5 mg b.i.d. n'a pas atteint le critère de non-infériorité et était en fait légèrement moins efficace. La différence absolue en ce qui concerne le risque de survenue du principal critère d'évaluation (thromboses veineuses profondes symptomatiques et asymptomatiques, embolies pulmonaires non fatales et mortalité toutes causes confondues) entre Eliquis à une dose de 2,5 mg b.i.d. et l'énoxaparine à une dose de 30 mg b.i.d. était de 0,11 % [intervalle de confiance (IC) à 95 % : -2,22 % à 2,44 %]. Cela signifie que le principal critère d'évaluation pourrait être observé chez un patient sur 1000, en raison de l'efficacité légèrement plus faible de Eliquis par rapport à l'énoxaparine. L'IC à 95 % indique que ce risque est d'au plus 24 patients sur 1000, mais il est aussi possible que Eliquis soit plus efficace que l'énoxaparine en prévenant la survenue du principal critère d'évaluation chez 22 patients par 1000 patients traités.

Eliquis s'est montré plus avantageux que le schéma posologique canadien d'énoxaparine (30 mg b.i.d.) quant au nombre d'hémorragies graves. Cet avantage était presque significatif sur le plan statistique : 11 cas (0,7 %) contre 22 cas (1,4 %). La différence en matière de risque était de 0,81 % [IC à 95 % : -1,49 à 0,14; probabilité (p) = 0,053]. Le critère d'évaluation de l'innocuité regroupant les hémorragies graves et les hémorragies non graves d'importance clinique est survenu chez 46 patients (2,9 %) dans le groupe sous Eliquis et chez 68 patients (4,3 %) dans le groupe sous énoxaparine. L'écart ajusté pour les taux d'événements était de -1,46 % (IC à 95 % : -2,75 à 0,17, p = 0,03). Par conséquent, en utilisant Eliquis à raison de 2,5 mg b.i.d. plutôt que l'énoxaparine à raison de 30 mg b.i.d., 14 ou 15 patients en moins sur 1000 subiraient une hémorragie grave ou une hémorragie non grave d'importance clinique. En tenant compte de l'IC à 95 %, cette estimation serait, au mieux, de 27 ou 28 patients en moins sur 1000 et, au pire, de 2 patients en plus sur 1000 dans le groupe sous Eliquis par rapport au groupe sous énoxaparine.

Eliquis est administré par voie orale b.i.d. et l'énoxaparine, par voie sous-cutanée b.i.d. La relative facilité d'utilisation de Eliquis pourrait être avantageuse sur le plan de l'observance thérapeutique et prévenir les thromboses veineuses profondes ainsi que leurs séquelles.

Dans l'ensemble, la supériorité démontrée de Eliquis par rapport au schéma posologique d'énoxaparine qu'on trouve à l'extérieur de l'Amérique du Nord (40 mg une fois par jour), l'efficacité et l'innocuité démontrées de Eliquis à une dose de 2,5 mg b.i.d. par rapport au traitement de référence canadien pour les chirurgies orthopédiques majeures (énoxaparine à raison de 30 mg b.i.d.), ainsi que l'amélioration attendue de l'observance thérapeutique en raison de l'administration par voie orale plutôt que par voie souscutanée devraient faire en sorte que Eliquis devienne un outil utile pour la prévention des thromboembolies veineuses à la suite d'une chirurgie orthopédique majeure.

3.4.2 Recommandation

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Eliquis est favorable pour la prévention des TEV chez les patients adultes qui ont subi une arthroplastie élective de la hanche ou du genou. Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation: Eliquis

Étape importante de la présentationDate
Dépôt de la présentation :2010-10-05

Examen préliminaire

Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2010-11-26
Examen
Évaluation biopharmaceutique terminée :2011-06-10
Évaluation de la qualité terminée :2011-12-09
Évaluation clinique terminée :2011-12-14
Examen de l'étiquetage terminé :2011-12-09
Avis de conformité émis par le directeur général :2011-12-16