Sommaire des motifs de décision portant sur Emend ™

3.3.1 Pharmacodynamique et pharmacocinétique

Au total, 3 études pharmacodynamiques et 27 études pharmacocinétiques ont été effectuées chez l'humain sur l'aprépitant et/ou son promédicament. Aucune des études pharmacodynamiques n'a porté sur la formulation commerciale finale des capsules, et seulement 16 des 27 études pharmacocinétiques l'ont évalué. Les résultats pertinents des études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques sont les suivants :

• La formulation commerciale de l'aprépitant a une bonne biodisponibilité (60 65 %), qui est peu influencée par la prise d'aliments (augmentation de 1,2 fois).
• À la dose orale proposée (concentration plasmatique > 75 ng/mL à 80 et à 125 mg), l'occupation des récepteurs NK₁ est > 90 %.
• La demi vie finale observée (11-11,5 h) penche en faveur de l'administration d'une seule dose par jour.
• L'aprépitant est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP3A4).
• Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose pour les personnes âgées, l'un ou l'autre des sexes, les personnes atteintes d'insuffisance hépatique légère ou modérée ni les personnes atteintes d'insuffisance rénale grave.
• Il faut diminuer la dose de dexaméthasone d'environ 50 % lorsque ce produit est administré en concomitance avec l'aprépitant.
• Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'ondansétron ni le granisétron lorsque ces produits sont administrés en concomitance avec l'aprépitant.
• Il est possible que les patients qui prennent également de la warfarine présentent une diminution du RIN après l'interruption du traitement par l'aprépitant.
• L'administration concomitante d'aprépitant peut réduire l'efficacité des contraceptifs oraux.
• Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie du diltiazam lorsque ce produit est administré en concomitance avec l'aprépitant (125, 80 et 80 mg).
• L'aprépitant n'influe pas sur la pharmacocinétique des substrats de la pompe P glycoprotéine tels que la digoxine.
• Il peut être nécessaire de diminuer la dose du midazolam lorsque ce produit est administré en concomitance avec l'aprépitant.
• Il faut éviter d'utiliser l'aprépitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex., rifampicine).
• De façon générale, la toxicité de l'ensemble des doses des formulations d'aprépitant employées dans les études pharmacocinétiques était faible.

En réponse à l'ANC, en ce qui concerne les interactions médicament médicament potentielles, le promoteur a soumis une étude démontrant qu'il n'existe aucune interaction cliniquement pertinente entre l'aprépitant et le dolasétron, un antagoniste des récepteurs 5-HT₃. Le promoteur a aussi soumis des études sur les interactions médicamenteuses avec deux agents chimiothérapeutiques, à savoir le docétaxel et la vinorelbine (substrats du CYP3A4), qui ont permis d'écarter la possibilité d'une interaction. L'étude demandée sur l'étoposide n'a pas été fournie; une mention appropriée indiquant ce risque figure dans la monographie de produit.

3.3.2 Efficacité clinique

Dans la présentation originale, le promoteur a décrit six études de phase II, dont quatre étaient considérées comme non pivotales. Seule une étude non pivotale de phase II (P040Cl) et deux études pivotales de phase III (P052 et P054) ont mis à l'épreuve la formulation commerciale finale des capsules en association avec de l'ondansétron (administré par voie intraveineuse) et de la dexaméthasone (administrée par voie intraveineuse ou orale) chez des patients suivant une chimiothérapie hautement émétisante. Une autre étude (P071) a été menée auprès de patients suivant une chimiothérapie modérément émétisante comprenant du cyclophosphamide et peut être de la doxorubicine ou de l'épirubicine.

Dans les études P052 et P054, 544 patients ont reçu du cisplatine à forte dose. Environ 95 % d'entre eux ont reçu un agent chimiothérapeutique en concomitance (étoposide, fluorouracile, gemcitabine, vinorelbine, paclitaxel, cyclophosphamide, doxorubicine, docétaxel). Dans les deux études, la proportion de sujets à avoir présenté une réponse complète (absence de vomissements et prise d'aucun médicament de secours) a été plus élevée de façon statistiquement significative chez les patients traités par l'aprépitant que chez ceux ayant fait l'objet du traitement standard. Le groupe traité par l'aprépitant a reçu cet agent à raison de 125 mg le jour 1 et 80 mg par jour les jours 2 et 3 en association avec de l'ondansétron (32 mg par voie intraveineuse) et de la dexaméthasone (12 mg le jour 1 et 8 mg une fois par jour les jours 2 à 4). Le traitement standard consistait en un placebo en association avec de l'ondansétron (32 mg par voie intraveineuse) et de la dexaméthasone (20 mg le jour 1 et 8 mg par voie orale deux fois par jour les jours 2 à 4).

Dans les deux études, le moment estimé des premiers vomissements après la mise en route du traitement par le cisplatine a été retardé dans le groupe traité par l'aprépitant; la fréquence des premiers vomissements a aussi été réduite dans ce groupe. L'impact des nausées et des vomissements sur les activités quotidiennes a été évalué à l'aide du questionnaire FLIE («  Functional Living Index Emesis  »), et dans chacune des deux études, les patients traités par l'aprépitant ont été plus nombreux à déclarer que les nausées et les vomissements avaient eu peu ou pas d'impact sur leur vie quotidienne (74 % vs 64 %). L'efficacité de l'aprépitant s'est maintenue pendant jusqu'à six cycles de chimiothérapie.

Dans l'étude P071, qui portait sur les chimiothérapies modérément émétisantes (CME), 438 sujets (99 % étant des femmes atteintes d'un cancer du sein) ont reçu de l'aprépitant avec un schéma chimiothérapeutique comprenant du cyclophosphamide et peut être de la doxorubicine ou de l'épirubicine. Certains patients ont aussi reçu du fluorouracile, du méthotrexate, du docétaxel et du paclitaxel. Le nombre total de participants s'est élevé à 866. Comme dans les deux études décrites ci dessus, l'aprépitant en association avec l'ondansétron et la dexaméthasone a été comparé à un placebo administré avec de l'ondansétron et de la dexaméthasone. Dans les chimiothérapies modérément émétisantes, la proportion de sujets à avoir présenté une réponse complète (absence de vomissements et prise d'aucun médicament de secours) a été légèrement plus élevée de façon statistiquement significative chez les patients traités par l'aprépitant (51 %) que chez ceux ayant fait l'objet du traitement standard (42 %). La différence entre les groupes de traitement reposait essentiellement sur l'absence de vomissements.

On a eu recours à de l'ondansétron administré par voie intraveineuse dans les deux études pivotales de phase III, et toutes les études de phase II sauf une ont fait appel à des antagonistes des récepteurs 5-HT₃ administrés par voie intraveineuse. Dans l'étude de phase II portant sur Emend^MD en association avec de l'ondansétron administré par voie orale, l'efficacité du schéma d'association n'a pu être démontrée. Comme la principale voie d'administration des antagonistes des récepteurs 5-HT₃ dans les centres anticancéreux du Canada est la voie orale, l'efficacité par rapport aux pratiques standard n'a pu être démontrée.

Dans la nouvelle présentation, le promoteur a soumis de nouvelles données pour répondre aux inquiétudes quant à l'efficacité. L'étude P071 a été mise à jour sous forme d'étude de phase III, où les patients ont reçu de l'ondansétron par voie orale à raison de 8 mg deux fois par jour et de la dexaméthasone par voie orale à raison de 12 mg une fois le jour 1. Une nouvelle étude postcommercialisation (P801) a porté sur l'innocuité et l'efficacité de l'aprépitant chez les patients suivant une chimiothérapie hautement émétisante (CHE), plus précisément à base de cisplatine à forte dose (> 70 mg/m²). L'utilisation de l'ondansétron a été prolongée jusqu'au jour 4 dans le groupe ayant fait l'objet du traitement standard. L'étude visait en tout 489 patients.

Dans l'étude P071, Emend^MD a été associé à de l'ondansétron administré par voie orale, mais comme les patients subissaient une CME, plus précisément à base de cyclophosphamide associé à une anthracycline, et que les nausées et les vomissements causés par ces agents relèvent d'un mécanisme différent de celui des chimiothérapies à base de cisplatine, il n'est pas possible d'extrapoler les résultats en matière d'efficacité aux chimiothérapies hautement émétisantes. Les résultats des patients suivant une CME montrent que l'aprépitant a considérablement réduit le risque de vomissements. On a observé un effet positif, bien que non statistiquement significatif, de l'aprépitant sur la survenue des nausées et sur la nécessité de recourir à des médicaments de secours chez les personnes suivant une CME. Les avantages de l'aprépitant se sont maintenus pendant plusieurs cycles (4) de CME chez plus de 300 patients. Le maintien de l'efficacité de l'aprépitant sur plusieurs cycles de traitement penche en faveur de l'administration de ce médicament aussi longtemps que la CME est nécessaire. Les résultats de cette étude sont limités par le fait que la population à l'étude ne comptait que deux hommes; par conséquent, toute recommandation relative à l'utilisation de l'aprépitant chez des patients suivant une CME devrait se limiter aux femmes.

L'étude P801 n'a pu étayer l'allégation d'efficacité, même si les sujets avaient suivi une chimiothérapie hautement émétisante, car le groupe traité par Emend^MD n'avait pas reçu d'ondansétron par voie orale en association. Dans cette étude, le promoteur avait pour principal objectif de comparer une «  trithérapie  » au traitement standard, qui prévoit l'administration prolongée d'antagonistes 5-HT₃, parfois employés par les médecins pour tenter de réduire les nausées et les vomissements retardés.

La nouvelle présentation portant sur Emend^MD seul ne contenait pas suffisamment d'information pour faire changer la position de Santé Canada au sujet de l'efficacité. Cependant, un examen des lignes directrices internationales et des examens menés par d'autres autorités de réglementation ont permis de répondre à la plupart des préoccupations de Santé Canada concernant l'efficacité. Les lignes directrices examinées étaient celles des associations suivantes : la Multinational Association of Supportive Care in Cancer, le National Comprehensive Cancer Network, l'American Society of Clinical Oncology, Action Cancer Ontario, l'Agence du cancer de la Colombie Britannique et Action Cancer Nouvelle Écosse. Bien que Santé Canada maintienne que l'efficacité devrait être démontrée par des essais cliniques adéquats et bien contrôlés, il est prêt à accepter, dans le présent cas, le vaste soutien de la communauté internationale des chercheurs en oncologie en faveur de l'utilisation d' Emend^MD pour prévenir les nausées et les vomissements induits par les chimiothérapies hautement émétisantes.

En résumé, bien que Santé Canada exige des preuves de l'efficacité et de l'innocuité applicables au Canada, dans le cas d' Emend^MD, il accepte le consensus scientifique général sur l'efficacité probable de l'aprépitant administré en association avec de l'ondansétron par voie orale. La monographie de produit contient un énoncé indiquant qu'on ne dispose que de données limitées sur l'efficacité d' Emend^MD.

3.3.3 Innocuité clinique

L'aprépitant est un antagoniste sélectif des récepteurs NK₁, qui assurent la régulation du système neuro immunitaire par la voie de la substance P. Cela veut dire que l'aprépitant peut avoir un effet immunosuppresseur. Le potentiel d'interaction médicamenteuse d'Emend^MD peut aussi augmenter le risque d'immunosuppression. Cependant, aucune étude d'immunotoxicité n'a été effectuée, vraisemblablement parce qu' Emend^MD est seulement destiné à être utilisé sur une courte période.

Selon les résultats combinés des deux études pivotales décrites dans la présentation initiale (P052 et P054), les infections graves ont été un peu plus nombreuses dans le groupe traité par l'aprépitant (3,7 %) que dans le groupe témoin (2,4 %). Cependant, une augmentation plus marquée du nombre d'infections a été observée chez les patients traités par l'aprépitant auxquels on avait administré des agents chimiothérapeutiques métabolisés par le CYP3A4, en l'occurrence l'étoposide (18 % vs 9 % chez les témoins) et la vinorelbine (18 % vs 12 %). De plus, des cas d'insuffisance respiratoire ont été observés dans le sous groupe des patients ayant reçu de la vinorelbine (4,9 % vs 0 %). À la lumière de cette observation, le promoteur a mené une étude, P101, et démontré l'absence d'interactions cliniquement pertinentes entre l'aprépitant et la vinorelbine. Le promoteur n'a pas mené d'étude sur les interactions avec l'étoposide, en alléguant que le risque d'interactions avec ce produit était faible. Après avoir examiné les sous groupes de patients auxquels on avait administré de la vinorelbine ou de l'étoposide en concomitance dans le cadre du P801, le promoteur a conclu qu'il n'y avait eu aucune hausse des infections, y compris de l'insuffisance respiratoire, dans ces sous groupes. Malheureusement, ces données n'ont pu être vérifiées, car le promoteur n'a pas soumis de rapport complet. Bien qu'on ait demandé à voir ces données, le promoteur n'a pas été en mesure de fournir de plus amples renseignements.

On a examiné les données disponibles concernant l'étude P801. Ces données montrent une augmentation des cas d'infection dans le groupe traité par l'aprépitant par rapport au groupe témoin (13,7 % vs. 7,0 %). Une évaluation médicamenteuse a permis de conclure que la fréquence des infections dans le groupe traité par l'aprépitant était de 0,8 % comparativement à 0 % dans le groupe témoin. La fréquence des infections graves a été semblable dans les deux groupes, et aucun décès n'a été attribué à une infection.

Aucune augmentation du nombre d'infections n'a été observée dans le groupe traité par l'aprépitant dans l'étude P071 sur les CME, peut être en raison de l'utilisation limitée de la dexaméthasone en concomitance (1 jour dans le schéma chimiothérapeutique modérément émétisant contre 4 jours dans le schéma chimiothérapeutique hautement émétisant), étant donné que les corticostéroïdes ont aussi un effet immunosuppresseur.

Depuis le lancement de l'aprépitant sur le marché mondial en mars 2003, seuls 11 cas d'infection ont été signalés dans le cadre de la surveillance postcommercialisation et décrits dans des rapports périodiques de pharmacovigilance (RPPV). Les nausées et les vomissements ont constitué les principaux effets indésirables du médicament, ce qui indique qu'Emend^MD n'est peut être pas efficace chez tous les patients.

En résumé, la faible augmentation du nombre d'infections associée à l'utilisation d'Emend^MD pourait être attribuable à l'antagonisation du rôle des récepteurs NK₁ par rapport au système immunitaire. L'immunosuppression pourrait être intensifiée par l'utilisation concomitante d'agents chimiothérapeutiques métabolisés par le CYP3A4 (à savoir la vinorelbine et l'étoposide), tel qu'observé dans les études P052 et P054 mais non dans l'étude P801, quoique les données n'aient pu être vérifiées. Aucune augmentation du nombre d'infections n'est survenue dans l'étude P071 sur les CME, et les cas d'infection ont été très rares dans les six RPPV des trois dernières années. Il est difficile d'interpréter ces données, car un grand nombre de patients cancéreux prennent plusieurs médicaments potentiellement immunosuppresseurs à la fois. À l'heure actuelle, Emend^MD est indiqué à court terme seulement et l'augmentation de la fréquence des infections a été minime. Le rôle de l'aprépitant dans l'immunosuppression devrait être exploré en plus grand détail avant qu' Emend^MD puisse être indiqué pour un usage prolongé. La surveillance continue des infections postcommercialisation est aussi recommandée.