Sommaire des motifs de décision portant sur Emtriva ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
EmtrivaMD
Emtricitabine, 200 mg, Gélule, Orale
Gilead Sciences Inc.
No de contrôle de la présentation : 094127
Émis le : 2006-07-05
Direction générale des produits de santé et des alimentaires
Notre Mission est d'aider les Canadiens et les Canadiennes à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risque et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments :
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le système réglementaire des produits de la santé et des aliments ; et
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD), EMTRIVA™, emtricitabine, 200 mg, capsule, Gilead Sciences Inc., Submission Control No. 094127
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02272091
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 21 novembre 2005, Santé Canada a émis à l'intention de Gilead Sciences Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Emtriva. Emtriva contient l'ingrédient médicinal emtricitabine, qui est un agent antirétroviral. L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires en emtricitabine-5'-triphosphate, qui inhibe la transcriptase inverse du VIH-1.
Emtriva est indiqué, en association avec d'autres agents antirétroviraux, pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine 1 (VIH-1) chez les adultes. Cette indication se fonde sur les analyses des taux plasmatiques d'ARN du VIH-1 et sur les numérations des cellules CD4 effectuées dans des études contrôlées, d'une durée de 48 semaines, menées auprès de patients naïfs de traitement antirétroviral et de patients prétraités. Chez les patients déjà traités, l'utilisation d'Emtriva pourrait être envisagée dans le cas des adultes infectés par des souches du VIH que l'on prévoit être sensibles à Emtriva d'après l'évaluation génotypique ou phénotypique.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données sur la qualité (chimie et fabrication) et des données tirées des études précliniques et cliniques. L'évaluation de l'innocuité clinique a été examinée par le biais de deux études pivotales (301A et 303) au cours desquelles 571 patients naïfs de traitement et 440 patients prétraités ont reçu Emtriva (N = 580) ou un médicament comparateur (N = 431) pendant 48 semaines. Les données soumises montrent qu'Emtriva peut être administré de façon sécuritaire selon les conditions décrites dans la monographie de produit.
Emtriva (emtricitabine, 200 mg) est offert en gélules. Pour les patients de 18 ans et plus, la dose d'Emtriva est de 200 mg une fois par jour, par voie orale avec ou sans aliments. La posologie doit être ajustée pour les patients souffrant d'insuffisance rénale. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Emtriva est contre-indiqué chez les patients qui ont déjà eu une réaction d'hypersensibilité à l'une des composantes du produit. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'Emtriva sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'Emtriva, lorsqu'il est administré en association avec d'autres antirétroviraux, est favorable au traitement de l'infection à VIH-1 chez les adultes .
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Les matières utilisées dans la fabrication de l'emtricitabine sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Le procédé de fabrication est considéré comme faisant l'objet d'un contrôle approprié à l'intérieur de limites justifiées.
Caractérisation
L'emtricitabine renferme deux centres chiraux. Bien qu'on ait observé trois polymorphes, l'emtricitabine est seulement produite sous sa forme I, qui correspond au polymorphe thermodynamiquement stable.
Les impuretés et produits de dégradation résultant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Les limites proposées sont considérées comme justifiées (p. ex. conformes aux limites recommandées par l'ICH, études toxicologiques). Le contrôle des impuretés dans la substance médicamenteuse est donc jugé acceptable.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse (l'emtricitabine) finie ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés acceptables.
Les spécifications sont jugées acceptables pour la substance médicamenteuse. Les résultats de l'analyse de lots se sont situés dans les critères d'acceptation prévus. Les matériaux d'emballage prévus sont aussi jugés acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur les propriétés et des données sur la stabilité fondées sur des essais à long terme et en temps accéléré, la période de contre-essai prévue ainsi que les conditions d'entreposage et d'expédition de l'emtricitabine sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Emtriva est offert sous forme de gélules. Chacune contient 200 mg de l'ingrédient médicinal (emtricitabine) ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : crospovidone, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline et povidone. La coiffe de la gélule est bleu clair est porte la mention « 200 mg » inscrite en noir. Le corps de la gélule, qui est blanc, porte le nom (« GILEAD ») et le sigle de l'entreprise en noir. La gélule contient des granules blancs ou blanchâtres pouvant contenir de la poudre. Le système de fermeture des contenants consiste en un flacon blanc opaque en polyéthylène haute densité (PEHD) de 45 ou 60 mL qui est muni d'un bouchon à l'épreuve des enfants, recouvert d'une doublure en aluminium. Chaque flacon contient 30 gélules.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation pendant la mise au point du produit ont été examinées et jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Les granules formant le produit sont issus d'un procédé de granulation humide. Ils sont ensuite séchés, calibrés, mélangés et encapsulés au moyen de procédés et d'équipement standard. Le produit est mis à l'essai conformément aux critères standard s'appliquant aux préparations de gélules à libération immédiate. La méthode de fabrication est jugée acceptable et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Emtriva a été soumis à des tests visant à vérifier que l'identité, la pureté, l'apparence, le poids, la dissolution et les concentrations de produits de dégradation, d'eau et d'impuretés microbiologiques sont conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests sont jugées acceptables. Les limites prévues pour les produits de dégradation sont considérées comme justifiées (p. ex. conformes aux limites recommandées par l'ICH, études toxicologiques).
Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit pharmaceutique fini ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés acceptables.
Les données issues des analyses de lots ont été examinées et jugées acceptables selon les spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données de stabilité présentées, fondées sur des essais à long terme et en temps accéléré, la durée de conservation prévue de 36 mois est jugée acceptable pour les gélules Emtriva conditionnées dans des flacons en PEHD conservés à 25° C. Des excursions entre 15 et 30° C sont permises.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les produits fabriqués sur place.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Le stéarate de magnésium (excipient utilisé dans la préparation), et la gélatine contenue dans l'enveloppe de la gélule sont d'origine animale. Un certificat de conformité à l'égard de l'EST a été délivré pour chacun de ces deux produits afin de garantir qu'ils peuvent être utilisés sans aucun danger pour les humains.
3.1.5 Résumé et conclusion
Cette présentation de drogue nouvelle satisfait aux exigences de la Division C.08.002 du Règlement sur les aliments et drogues en ce qui concerne l'information sur la qualité (chimie et fabrication).
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Emtriva montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon B répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles appropriés sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Le mécanisme d'action de l'emtricitabine a été étudié de façon approfondie à l'aide d'une variété de souches de laboratoire, de types cellulaires et de méthodes de dosage; des isolats cliniques du VIH-1 ainsi que des souris infectées par le VIH-1 ont aussi été utilisés. Les effets sur le système nerveux central ainsi que sur les appareils cardiovasculaire, respiratoire, digestif et rénal ont été évalués dans le cadre d'études pharmacologiques préliminaires d'innocuité in vivo. Les études in vitro ont quant à elles porté sur les effets de l'emtricitabine sur les récepteurs périphériques autonomes. Enfin, la cytotoxicité et la toxicité mitochondriale ont été évaluées par des études cellulaires et des études sur des modèles in vitro.
Les études ont démontré que l'emtricitabine (FTC) est convertie en sa forme triphosphate active, emtricitabine-5'-triphosphate (FTC-TP), par trois réactions de phosphorylation intracellulaires. Ensuite, la FTC-TP inhibe les polymérases virales et les activités ADN ARN-dépendantes de l'enzyme transcriptase inverse du VIH (HIV-RT).
La concentration d'emtricitabine entraînant 50 % de l'effet maximum (CE50) contre les souches de VIH-1 de laboratoire variait entre 0,001 et 0,62 µM, selon le type cellulaire et la souche virale. La CE50 s'est située entre 0,002 et 0,028 µM pour les isolats cliniques du VIH-1. L'emtricitabine était plus active que la lamivudine et la didanosine; son activité était comparable à celle de la zidovudine contre tous les sous-types de VIH-1 étudiés.
Aucune activité pharmacologique indésirable notable n'a été observée dans le cadre des essais de toxicité subchronique et chronique ni des essais pharmacologiques in vivo et in vitro. Les doses d'emtricitabine in vitro n'ont entraîné aucune cytotoxicité jusqu'à 100 µM. À l'instar de la lamivudine, l'emtricitabine était considérablement moins toxique que la zidovudine pour les macrophages et granulocytes humains et les précurseurs des érythrocytes. La forme triphosphate active, FTC-TP, s'est avérée un très faible inhibiteur des polymérases de mammifères, α, ß, ε, et de l'ADN polymérase mitochondriale γ.
Résistance in vitro - Des isolats résistants à l'emtricitabine ont été sélectionnés in vitro. L'analyse génotypique de ces isolats a démontré que la sensibilité réduite à l'emtricitabine était associée à une mutation du gène de la transcriptase inverse du VIH au codon 184. Cette mutation menait à la substitution d'un acide aminé, en l'occurrence la méthionine, par la valine ou l'isoleucine (M184V/I). Les mutations qui surviennent durant le passage in vitro sont suffisantes pour produire une résistance, mais elles en sont rarement la seule cause. Comme les études précliniques comportent, de par leur nature, des incertitudes (p. ex. extrapolation des études in vitro aux humains), des données cliniques sont nécessaires pour décrire tant l'apparition de la résistance à l'emtricitabine que la résistance croisée à d'autres médicaments contre le VIH-1.
Résistance in vivo - Des isolats du VIH résistants à l'emtricitabine ont été obtenus chez des patients traités soit par l'emtricitabine seule, soit par l'emtricitabine en association avec d'autres agents antirétroviraux. L'analyse génotypique de ces isolats a démontré que la résistance était associée à la mutation M184V/I du gène de la transcriptase inverse du VIH.
3.2.2 Pharmacocinétique
Des études pharmacocinétiques ont été menées sur une variété d'animaux de laboratoire (souris, rats, lapins, singes et souris et lapines gravides). La distribution tissulaire et l'élimination ont été évaluées chez des rats et des singes ayant reçu de l'emtricitabine radioactive. Le métabolisme de l'emtricitabine a été étudié in vitro (à l'aide de supersomes, de bactosomes et de microsomes hépatiques humains en pool et de monooxygénases à flavine) et in vivo (à la suite de l'administration orale d'emtricitabine radioactive à des souris mâles et femelles et à des macaques de Buffon).
Absorption
L'emtricitabine a été absorbée rapidement et dans une grande mesure. Sa biodisponibilité orale s'est située entre 58 et 97 %, selon l'espèce et la dose utilisées. En général, les paramètres pharmacocinétiques étaient semblables, qu'on ait administré une seule dose ou plusieurs doses. L'exposition générale à l'emtricitabine (Cmax et SCC) a augmenté de façon relativement proportionnelle à la dose. Cette augmentation était semblable chez les mâles et les femelles.
Distribution
La radioactivité liée à l'emtricitabine s'est répandue partout dans l'organisme des rats et des singes. Des concentrations mesurables ont été observées dans tous les tissus dans l'heure qui a suivi l'administration orale. Les concentrations tissulaires ont progressivement diminué au même rythme que celles du plasma. Les concentrations les plus élevées ont été observées dans le rein et le foie. Les concentrations observées dans les tissus du système nerveux central représentaient entre 2 et 10 % de celles observées dans le plasma. On n'a relevé aucune liaison de l'emtricitabine avec la mélanine chez les rats pigmentés.
Les paramètres pharmacocinétiques chez les souris et les lapines gravides étaient généralement semblables à ceux des animaux non gravides. L'emtricitabine a traversé la barrière placentaire, mais elle ne s'est pas concentrée dans les tissus foetaux. Indépendamment de la dose utilisée, le rapport d'exposition moyen foetus-mère s'est situé entre 0,4 et 0,5 une heure après l'administration orale, évoquant une exposition foetale à l'emtricitabine.
La liaison protéinique a été faible (< 4 %) dans le plasma des souris, des lapins, des singes et des humains.
Métabolisme
Selon l es études in vitro, l'emtricitabine constitue un mauvais substrat du système du cytochrome P450 chez l'humain. Seules les incubations de CYP3A4 ont permis de détecter un métabolite mineur (environ 1 %). Aucune glucuronidation de l'emtricitabine n'a pas été observée lors des études in vitro. Seul un métabolite mineur a été produit. Ces résultats portent à croire que le métabolisme hépatique et extrahépatique n'aurait pas d'incidence notable sur la clairance in vivo de l'emtricitabine chez l'humain. Il est également peu probable que l'emtricitabine perturbe le métabolisme des médicaments administrés en concomitance.
Des études in vivo ont été effectuées sur des rats et des macaques de Buffon . Chez les rats, plus de 90 % de la radioactivité excrétée dans l'urine provenait de l'emtricitabine. La solution de dosage contenait de faibles quantités de 5-fluorocytosine et de deux sulfoxydes. Cependant, comme l'urine contenait des quantités plus élevées de ces composés, il est permis de croire que le métabolisme a joué un rôle. Des études semblables sur des macaques de Buffon ont permis d'identifier trois métabolites présumés de l'emtricitabine. Deux de ces métabolites sont des sulfoxydes diastéréomères et le troisième a été identifié comme un conjugué glucuronide. La radioactivité recueillie dans l'urine ne représentait que 25 % de ces métabolites. De plus, on a seulement observé des traces de métabolites dans les selles. Le métabolisme semble représenter une voie d'élimination mineure de l'emtricitabine chez les macaques.
Élimination
La demi-vie de l'emtricitabine à la suite de l'administration orale à des souris et à des singes était de 3,17 et de 1 h, respectivement. Dans les trois espèces à l'étude (souris, rats et singes), l'élimination rénale du médicament inchangé a constitué la principale voie d'excrétion. Après l'administration du médicament par voie intraveineuse et orale à des rats, 91 % et de 74 à 79 % de la radioactivité a été récupérée dans l'urine, respectivement. La récupération de la radioactivité dans l'urine s'est élevée à 67 % et à 41 % chez les souris et les singes, respectivement, tandis que dans les selles, elle s'est établie à 25 % chez les rats, à 18 % chez les souris et à 35 % chez les singes. La majeure partie de l'emtricitabine récupérée dans les selles à la suite de l'administration orale est vraisemblablement de l'emtricitabine non absorbée, et non une excrétion biliaire.
3.2.3 Toxicologie
L'évaluation du profil toxicologique de l'emtricitabine repose sur des études à dose unique et à doses multiples. Les études à dose unique ont porté sur des souris et des rats. Les études à doses multiples ont été effectuées sur des souris (14 jours, 1 mois et 6 mois avec sacrifice en cours d'étude à 3 mois; doses allant jusqu'à 3 000 mg/kg/jour), sur des rats (3 mois; doses allant jusqu'à 1 500 mg/kg/jour) et sur des macaques de Buffon (30 jours, 3 mois et 52 semaines avec période de récupération de 4 semaines; doses allant jusqu'à 2 000 mg/kg/jour). On a eu recours à d'autres animaux afin d'évaluer les caractéristiques pharmacocinétiques de chaque espèce et de chaque durée de traitement. Le potentiel génotoxique de l'emtricitabine a été évalué au moyen d'une batterie de tests in vitro et in vivo. Des études de reproduction et de tératogénicité ont été menées chez des rats et des lapins, de même que des études de cancérogénicité chez des souris et des rats. D'autres études ont évalué l'immunotoxicité de l'emtricitabine chez les rats. Enfin, une série d'études a été effectuée pour déterminer les toxicités potentielles associées aux impuretés et aux produits de dégradation.
Les études de toxicité à dose unique chez les souris et les rats ont permis de déterminer la dose létale approximative tuant 50 % des animaux (DL50). Pour les deux espèces, la DL50 de l'emtricitabine est de > 4 000 mg/kg si elle est administrée par voie orale et de > 200 mg/kg si elle est administrée par voie intraveineuse.
Dans les études à doses multiples, seuls les animaux ayant reçu les plus fortes doses d'emtricitabine ont présenté des effets associés à l'administration du médicament. Des changements ont été observés sur le plan des paramètres érythrocytaires dans un certain nombre d'études (études de 1 et de 6 mois sur des souris, étude de 3 mois sur des rats et étude de 1 an sur les macaques). De plus, on a noté une modification du poids des organes des rongeurs, modification qui n'a été associée à aucune des observations histopathologiques et s'est limitée aux animaux ayant reçu les plus fortes doses. La majorité de ces effets étaient réversibles. Les souris traitées par de l'emtricitabine pendant 6 mois ont présenté des mictions plus fréquentes, tandis que les macaques ont présenté des selles molles. La CSEO (concentration sans effet observé) a été de 500 mg/kg/jour dans l'étude de 6 mois sur des souris, de 600 mg/kg/jour dans l'étude de 3 mois sur des rats et de 200 mg/kg/jour dans l'étude de 1 an sur des macaques. La posologie (fondée sur la surface sous la courbe des concentrations [SCC] plasmatiques, en nombre de fois supérieure à l'exposition humaine) était environ 30 à 50 fois plus élevée chez les souris, 30 fois plus élevée chez les rats et 10 fois plus élevée chez les macaques. Les marges de sécurité dans les études de toxicité étaient plutôt grandes. Les études sur les concentrations accrues d'impuretés et de produits de dégradation n'ont démontré aucune nouvelle toxicité ni aucune hausse de la fréquence des toxicités connues.
Les données standard sur la mutagénicité, la génotoxicité et la cancérogénicité étaient négatives. De plus, lorsque l'emtricitabine était administrée pendant un mois à raison de 60, de 240 et de 1 000 mg/kg, elle n'affectait pas la capacité des rats d'acquérir une réponse anticorps aux érythrocytes de mouton.
3.2.4 Résumé et conclusion
L'ingrédient médicinal contenu dans Emtriva est l'emtricitabine, un agent antirétroviral qui est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse. Des études in vitro et in vivo approfondies ont démontré la liaison de l'emtricitabine avec la transcriptase inverse du VIH-1 ainsi que l'activité antivirale contre le VIH-1.
Ni les études de toxicité ni les essais pharmacologiques in vitro et in vivo n'ont fait ressortir d'effets indésirables notables. Dans les études à doses multiples, on a seulement observé des effets mineurs associés à l'administration des doses les plus fortes d'emtricitabine chez les animaux. La majorité de ces effets étaient réversibles et les marges de sécurité pour les toxicités observées étaient plutôt grandes.
À la lumière des données précliniques soumises, la présentation de drogue nouvelle pour Emtriva est considérée comme conforme aux exigences de Règlement sur les aliments et drogues en ce qui concerne l'information préclinique (pharmacologie, microbiologie ou toxicologie).
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Deux études pharmacodynamiques ont été effectuées (FTC-101 et FTC-102) sur un total de 102 sujets. Bien que les sujets étaient décrits comme n'ayant encore jamais subi de traitement, 5 d'entre eux avaient déjà pris brièvement des médicaments antirétroviraux. Dans l'étude FTC-101, 3 sujets porteurs de la mutation M184V au départ ont été exclus de l'analyse de l'activité antivirale. Dans les deux études, l'administration d'emtricitabine à raison de 200 mg/jour a entraîné une activité antivirale notable, en l'occurrence une diminution de la charge virale de 1,1 log10 et de 1, 9 log10 après 10 et 14 jours de monothérapie par l'emtricitabine, respectivement. La supériorité de l'emtricitabine à une dose de 200 mg/jour par rapport à la lamivudine à une dose de 150 mg deux fois par jour était statistiquement significative dans seulement deux des nombreuses analyses.
La signification statistique de la relation dose-réponse a été démontrée dans seulement deux des nombreuses évaluations de l'activité antivirale de l'étude FTC-101. Cependant, on a observé une tendance nette en faveur d'une relation dose-réponse de l'activité antivirale. De même, la signification statistique de la relation dose-réponse dans l'étude FTC-102 n'a pu être établie que dans une minorité d'évaluations, bien qu'une tendance ait été apparente. Les calculs fondés sur les données issues des études et sur un modèle Emax ont démontré que l'activité de l'emtricitabine à une dose de 200 mg/jour contre le VIH-1 avait atteint environ 95 % de l'effet antiviral maximum. On a prédit que l'augmentation de la dose à 400 mg/jour entraînerait un très faible gain d'activité ( ~ 3 %).
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
L'emtricitabine a été rapidement absorbée après l'administration orale. Des concentrations ont été détectées dans le plasma après 15 minutes. Les concentrations les plus élevées, évaluées à environ 2 µg/mL, ont été atteintes au bout de 60 à 90 minutes. L'étude FTC-106 a démontré qu'au moins 86 % de la dose de 200 mg d'emtricitabine est absorbée si elle est administrée par voie orale. À l'état stable, la demi-vie de l'emtricitabine dans le plasma varie en moyenne entre 9 et 10 heures, selon une période d'échantillonnage de 24 à 48 heures.
Les concentrations d' emtricitabine-5'-triphosphate (FTC-TP), soit la fraction antivirale active de l'emtricitabine, ont été mesurées dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (CMSP). Les concentrations de FTC-TP dans les CMSP ont atteint un sommet 12 heures après l'administration. La demi-vie de l'emtricitabine était d'environ 39 heures. Ces résultats appuient l'administration d'une dose unique d'emtricitabine par jour.
Les paramètres pharmacocinétiques de base de l'emtricitabine étaient semblables chez les sujets sains et chez ceux infectés par le VIH. On ne s'attend pas à ce que le fait de prendre le médicament avec de la nourriture ait d'effets cliniques notables.
Distribution
Les concentrations de FTC-TP observées dans les CMSP démontrent que l'emtricitabine est efficacement acheminée vers les leucocytes périphériques. L'emtricitabine pénètre également dans le sperme : entre 1½ et 3½ heures après l'administration de la dose, les quantités présentes dans le sperme étaient 4 fois plus élevées que celles dans le plasma.
Le volume de distribution de l'emtricitabine à l'état stable a été estimé à 109 L (1,43 L/kg) dans l'étude FTC-110, indiquant une vaste diffusion dans les compartiments intracellulaires et extracellulaires. On a également observé une faible liaison protéinique de l'emtricitabine; la fraction non liée dans le plasma humain dépassait 96 %.
Métabolisme
Environ 13 % de l'emtricitabine administrée par voie orale a été métabolisée : 12,9 % des métabolites étaient présents dans l'urine et 0,01 %, dans les selles. Trois métabolites principaux ont été identifiés, à savoir deux sulfoxydes diastéréomères (M1 et m2) et un glucuronide (M3).
Élimination
L'emtricitabine est principalement éliminée par voie rénale. Les doses d'emtricitabine radiomarquée ont été récupérées dans l'urine (environ 86 %) et les selles (environ 14 %). Environ 76 % de la radioactivité excrétée dans l'urine était sous forme d'emtricitabine, ce qui veut dire qu'environ 65 % de la dose orale est éliminée dans l'urine en tant que médicament mère inchangé.
La clairance rénale de l'emtricitabine a été estimée à environ 200 mL/min, comparativement à environ 300 mL/min calculé pour la clairance corporelle totale. Le rapport entre la clairance rénale et la clairance corporelle totale (60 à 67 %) est semblable à la proportion du médicament inchangé qui est excrété dans l'urine. La clairance rénale est au moins deux fois plus élevée que la clairance de la créatinine calculée. Cette observation concorde avec la sécrétion tubulaire rénale active de l'emtricitabine.
Populations spéciales
La pharmacocinétique de l'emtricitabine était sensiblement la même chez les hommes et les femmes. Aucune différence pharmacocinétique attribuable à l'origine ethnique n'a été observée.
Insuffisance rénale - L'étude FTC-107 a examiné les effets de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l'emtricitabine. Tel que prévu, l'exposition totale à l'emtricitabine augmentait à mesure que la fonction rénale diminuait. La posologie de l'emtricitabine doit être ajustée pour contre-balancer l'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique. Les ajustements posologiques recommandés dans la monographie de produit sont raisonnables, mais ils n'ont pas fait l'objet d'une évaluation clinique. Le promoteur en a fait mention dans la monographie de produit et il recommande de surveiller étroitement la réponse clinique au traitement et la fonction rénale des patients atteints d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique - Aucune étude n'a porté sur la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique. Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'emtricitabine demeurent incertains.
Interactions médicamenteuses
L'emtricitabine n'a entraîné aucune inhibition notable des isoenzymes du cytochrome P450 pendant les études in vitro.
Le promoteur a soumis des études portant sur les interactions pharmacocinétiques entre l'emtricitabine et d'autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (stavudine, ténofovir DF et zidovudine), un inhibiteur de la protéase (indinavir) et un médicament antiviral (famciclovir).
Stavudine - L'étude menée sur l'emtricitabine et la stavudine possède une faible puissance statistique. Aucune interaction pharmacocinétique évidente n'a été observée. Cependant, les données ne permettent pas d'exclure l'existence d'un effet cliniquement significatif de l'emtricitabine sur l'exposition à la stavudine.
Ténofovir DF - Une étude a examiné la pharmacocinétique de l'emtricitabine en association avec le ténofovir DF lorsque les deux médicaments sont à l'état stable. Aucune interaction notable n'a été relevée, mis à part une hausse de 20 % de l'emtricitabine à la concentration minimale à l'état stable (Cmin,ss). Il est peu probable que cette observation soit significative sur le plan clinique.
Zidovudine - L'étude n'a fait ressortir aucun effet notable de la zidovudine sur les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine. La Cmax et la SCCtau de la zidovudine ont augmenté de 17 et de 13 %, respectivement, mais il est peu probable que cette exposition accrue ait une signification clinique.
Indinavir - Aucun signe d'interaction notable entre l'emtricitabine et l'indinavir n'a été observé. Comme l'indinavir est métabolisé par CYP3A4, cette absence d'interactions concorde avec les études in vitro, qui n'ont pas non plus fait ressortir de signes d'interaction entre le cytochrome P450 et l'emtricitabine.
Famciclovir - L'administration concomitante de doses uniques d'emtricitabine et de famciclovir a entraîné de faibles modifications (de 7 à 10 %) de la pharmacocinétique des deux médicaments dans le plasma. Cependant, il est peu probable que ces modifications soient significatives sur le plan clinique.
3.3.3 Efficacité clinique
Deux études pivotales (FTC-301A et FTC-303) ont été soumises. La méthodologie et les caractéristiques de ces études sont résumées dans le tableau ci-dessous.
| Étude | Méthodologie | Population | Schémas thérapeutiques | Populations | Paramètres relatifs au VIH-1 au début de l'étude (moyenne) |
|---|---|---|---|---|---|
| FTC-301A | Étude d'équivalence randomisée (1:1), à double insu, contrôlée contre traitement actif, sur un échantillon de 571 patients, pendant 48 semaines | Patients naïfs de traitement (taux d'ARN du VIH-1 > 5 000 copies/mL) | FTC+ddI+EFV c. d4T+ddI+EFV | Hommes (85 %), caucasiques (52 %), moyenne d'âge de 36 ans | Taux d'ARN du VIH-1 = 4,8 log10 copies/mL; 40 % > 100 000 copies/mL; numération CD4 = 318 cellules/mm3 |
| FTC-303 | Étude de substitution randomisée (2:1), à étiquetage en clair, contrôlée contre traitement actif, sur un échantillon de 440 patients, pendant 48 semaines | Patients stables ayant déjà subi un traitement (taux d'ARN du VIH-1 < 400 copies/mL) | FTC c. 3TC (+d4T ou ZDV +IP ou INNTI) | Hommes (> 85 %), caucasiques, (≥ 60 %), moyenne d'âge de 43 ans | Taux d'ARN du VIH-1 = 1,8 log10 copies/mL; 86 % < 50 copies/mL |
Abréviations : FTC, emtricitabine; EFV, éfavirenz; 3TC, lamivudine; ZDV, zidovudine; d4T, stavudine; ddI, didanosine; IP, inhibiteur de la protéase; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse
Étude FTC-301A
L'étude FTC-301A a été menée dans une population en assez bonne santé. Le paramètre principal utilisé pour déterminer l'efficacité de l'emtricitabine a été la proportion de patients présentant un taux d'ARN du VIH-1 ≤ 50 copies/mL jusqu'à la semaine 48. Les taux des sujets retenus avec intention de traiter (ITT) ont été mesurés par l'algorithme du temps avant la perte de réponse virologique (TAPRV).
Le traitement faisant appel à l'emtricitabine en association avec de la didanosine et de l'éfavirenz est plus efficace que celui à base de stavudine en association avec de la didanosine et de l'éfavirenz. La proportion de sujets retenus avec ITT ayant présenté une réponse, mesurée par l'algorithme TAPRV, s'est élevée à 78 % dans le groupe recevant de l'emtricitabine contre 59 % dans celui recevant de la stavudine. L'écart ajusté selon la strate entre les deux groupes de traitement (stavudine et emtricitabine) a été de - 19,4 %, donnant un IC à 95 % ajusté selon la strate de 26,7 à - 12,1 %. Étant donné les hypothèses utilisées pour calculer la réponse virale à l'aide de l'algorithme TAPRV, il est possible que l'efficacité supérieure de l'emtricitabine soit due aux cas d'abandon dans le groupe stavudine-didanosine, où la tolérance au traitement a été moins élevée. L'efficacité supérieure de l'emtricitabine par rapport à la stavudine chez les patients ayant suivi le traitement au complet renforce cette possibilité.
Aucune donnée n'a été soumise concernant les personnes âgées (c.-à-d. de plus de 65 ans) et les enfants. Deux des participantes étaient enceintes; au moment de publier le rapport, elles n'avaient pas encore accouché et aucune mise à jour n'a été fournie. Les résultats des évaluations objectives, de l'auto-évaluation des changements corporels et des variations par rapport aux signes vitaux de départ (tension artérielle, fréquence cardiaque, température et poids) ne figurent pas dans le rapport d'étude.
À la lumière de l'analyse des données présentée, l'emtricitabine est plus efficace que la stavudine en association avec la didanosine et l'éfavirenz, et elle semble bien tolérée.
Étude FTC-303
L'étude FTC-303, à étiquetage en clair, a été menée sur des patients ayant déjà subi un traitement antirétroviral. Les sujets ont reçu un traitement d'association à trois médicaments stables : lamivudine plus stavudine ou zidovudine plus un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 (emtricitabine :lamivudine). Le principal paramètre utilisé a été le succès virologique, considéré comme le maintien d'une charge virale ≤ 400 copies/mL, telle que mesurée par l'algorithme TAPRV, chez les sujets retenus avec ITT . Les mêmes algorithmes ont été appliqués à l'évaluation du paramètre secondaire, qui était la proportion de patients répondeurs présentant une charge virale plasmatique ≤ 50 copies/mL.
À la semaine 48, 77 % des patients du groupe emtricitabine présentaient une charge virale ≤ 400 copies/mL, comparativement à 82 % des patients du groupe lamivudine . L'écart ajusté selon la strate entre les deux traitements s'est établi à 3 % avec un IC à 95 % entre - 10 et +5 %, indiquant que l'emtricitabine est équivalente à la lamivudine dans cette population de patients. De même, en ce qui concerne le paramètre secondaire, la proportion de patients présentant un taux d'ARN viral ≤ 50 copies/mL était similaire pour l'association à base d'emtricitabine (67 %) et l'association à base de lamivudine (72 %) (écart ajusté selon la strate de - 3 % avec un IC à 95 % entre - 11 et +6 %). En ce qui concerne l'efficacité du traitement prolongé à base d'emtricitabine, la probabilité que la charge virale dépasse 400 copies/mL après 4 ans a été estimée à 11 % selon la méthode Kaplan-Meier dans le cadre de l'étude prolongée FTC-350 (4). Cette étude a révélé que 8,9 % des patients du groupe emtricitabine et 2,3 % de ceux du groupe lamivudine étaient également atteints d'hépatite B. On a observé une perte de poids ≥ 10 % chez 6 % des patients du groupe emtricitabine contre 4 % des patients du groupe lamivudine. Inversement, 4 % des patients ont présenté une prise de poids ≥ 10 % dans les deux groupes. La résistance à l'emtricitabine est médiée par la mutation M184V, qui induit également une résistance contre la lamivudine .
En conclusion, l'emtricitabine n'est pas inférieure à la lamivudine en ce qui concerne l'efficacité et la tolérabilité chez les patients ayant déjà subi un traitement antirétroviral. Comme la lamivudine est offerte sous forme de traitement uniquotidien, l'emtricitabine prise une fois par jour ne présente aucun avantage sur le plan de l'observance du traitement.
Conclusion générale au sujet de l'efficacité clinique
À la lumière des deux essais cliniques pivotals et des études justificatives et des études publiées, l'emtricitabine administrée en association avec deux autres agents antirétroviraux n'est pas moins efficace que la lamivudine, tant chez les patients naïfs de traitement que chez ceux ayant déjà subi un traitement . Elle est plus puissante que la stavudine dans les populations ayant sui vi le traitement au complet, où le biais dû aux abandons liés à la toxicité est réduit au minimum. Les traitements à base d'emtricitabine provoquent une réponse virologique, mesurée par les charges plasmatiques en ARN viral, et une réponse immunologique, mesurée par le nombre de cellules CD4+. L'emtricitabine constitue donc un élément additionnel pour les traitements uniquotidiens associant trois antirétroviraux.
3.3.4 Innocuité clinique
Deux études pivotales (FTC-301A et FTC-303) ont été soumises au sujet de l'innocuité clinique d'Emtriva. Pour la méthodologie et les caractéristiques de ces études, veuillez consulter la section 3.3.3 Efficacité clinique.
Étude FTC-301A
Après 48 semaines de traitement, les deux groupes à l'étude ne montraient aucune différence statistique en ce qui concerne le pourcentage de sujets ayant présenté des effets indésirables graves.
Dans le groupe emtricitabine, on a observé une élévation des paramètres de laboratoire ci-dessous chez le pourcentage de patients indiqué :
- Créatine kinase (> 4 fois la limite supérieure de la normale [LSN], 12 % des patients)
- Triglycérides (> 8 mmol/L, 9 % des patients)
- Alanine aminotransférase (ALT > 5 fois la LSN, 5 % des patients)
- Aspartate aminotransférase ( AST > 5 fois la LSN, 6 % des patients)
Une hyperpigmentation des paumes et/ou de la plante des pieds a été observée chez 3,5 % des patients du groupe emtricitabine. Toutefois, cet événement indésirable était généralement mineur, et 17 % des patients ont signalé une décoloration qui s'est résolue d'elle-même au cours du traitement par l'emtricitabine. L'hyperpigmentation a été plus fréquente chez les Noirs que chez les Asiatiques, les Hispaniques et les Caucasiques. Cette affection n'a pas entraîné d'abandons du traitement pendant l'étude.
En général, l'emtricitabine présente un profil d'innocuité favorable. Cependant, le mécanisme et les séquelles à long terme de l'hyperpigmentation, effet indésirable couramment observé, demeurent tous deux inconnus. Un énoncé concernant cet événement figure dans la section de la monographie de produit qui traite des mises en garde et des précautions . De plus, 13 cas de neutropénie se sont déclarés dans le groupe emtricitabine; le rôle causal de l'emtricitabine ne peut pas être exclu dans 10 de ces cas. Le nombre plus élevé d'abandons dans le groupe stavudine-didanosine (13 %, comparativement à 7 % dans le groupe emtricitabine) est dû à des cas de pancréatite, de neuropathie périphérique et d'acidose lactique, mais de façon générale, le nombre d'effets indésirables graves signalés est semblable dans les deux groupes et l'emtricitabine semble être bien tolérée.
Étude FTC-303
Le profil d'innocuité de l'emtricitabine se compare favorablement à celui de la lamivudine. À noter : il y a eu 13 abandons dans le groupe emtricitabine contre 1 (dû au décès du patient) dans le groupe lamivudine . Le nombre plus élevé d'abandons peut être attribuable au biais des patients contre un nouveau médicament, phénomène possible dans un essai clinique à étiquetage en clair.
Rapports périodiques de pharmacovigilance
Le promoteur a fourni des rapports d'effets indésirables pendant l'examen de la présentation.
Les effets indésirables graves et/ou inattendus suivants ont été observés. Ils sont considérés comme ayant une relation causale vraisemblable ou possible avec l'emtricitabine, selon l'algorithme d'imputabilité de l'Organisation mondiale de la santé :
- Thrombopénie
- Scotome
- Baisse de l'acuité visuelle
- Pancréatite
- Ulcères buccaux
- Pyrexie
- Hépatite cytolytique aiguë
- Hausse de la température corporelle
- Acidose lactique
- Hypoxie
- Syndrome de Stevens-Johnson
Ces effets indésirables figurent dans la section de la monographie de produit qui traite des aspects post-commercialisation. Bien que certains de ces événements ne soient survenus qu'une seule fois, ils ne représentent pas nécessairement la fréquence réelle à laquelle ils se produiraient dans l'ensemble de la population. Une relation avec l'emtricitabine ne peut être exclue pour aucun des effets indésirables mentionnés ci-dessus.
Conclusion générale au sujet de l'innocuité clinique
À la lumière des données sur l'innocuité soumises aux fins du présent examen et des données exposées dans des publications dotées d'un comité de lecture ou dans le cadre de résumés de conférences, l'emtricitabine est mieux tolérée que la stavudine et l'association lamivudine- zidovudine chez les patients naïfs de traitement lorsqu'elle est administrée dans le cadre d'une trithérapie. Elle est aussi bien tolérée que la lamivudine dans les traitements d'association avec la didanosine et l'éfavirenz, tant chez les patients naïfs de traitement que chez ceux ayant déjà subi un traitement antirétroviral, de même que dans les traitements d'association à base d'inhibiteur de la protéase chez les patients ayant déjà subi un traitement. Dans l'ensemble, la tolérance à l'emtricitabine est comparable à celle de la lamivudine. Les événements indésirables les plus courants sont : céphalées, nausées, diarrhées, vomissements, éruptions cutanées, hyperpigmentation et élévation des taux d'ALT et d'AST. Aucune toxicité grave limitant la posologie n'a été associée à l'emtricitabine, que ce soit dans la présentation à l'examen ou dans des études ayant duré jusqu'à 4 ans chez des patients ayant déjà subi un traitement antirétroviral et jusqu'à 3 ans, chez des patients naïfs de traitement.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
Les avantages d'un schéma à base d'emtricitabine sont décrits ci-dessous :
- Comme le médicament peut être pris sous forme de gélule une fois par jour, il peut être combiné avec d'autres produits à prendre une fois par jour dans le cadre d'un traitement à vie contre l'infection à VIH-1. Les associations uniquotidiennes favorisent l'observance du traitement et, du même coup, réduisent le risque d'apparition de souches virales résistantes, lié aux abandons.
- L'emtricitabine est bien tolérée. Comme sa structure chimique est étroitement apparentée à celle de la lamivudine, elle sera vraisemblablement bien tolérée à long terme.
- L'emtricitabine ne nécessite aucune restriction alimentaire. Cet avantage devrait favoriser l'observance du traitement et, du même coup, réduire le risque de résistance lié aux abandons.
- Aucune interaction médicamenteuse n'a été observée avec le ténofovir DF, la zidovudine, l'indinavir, le famciclovir, la stavudine , la didanosine et l'éfavirenz chez les sujets sains.
- L'emtricitabine n'est pas métabolisée par le cytochrome P450 et elle n'est pas non plus un inhibiteur de ce cytochrome.
Les risques associés à l'emtricitabine sont décrits ci-dessous :
- L'infection au virus de l'hépatite B s'intensifie après la cessation du traitement par l'emtricitabine. Une mise en garde a été inscrite dans la monographie de produit.
- Des toxicités mitochondriales (p. ex. acidose lactique, hépatomégalie grave avec stéatose) ont été associées à des analogues nucléosidiques. Une mise en garde a été inscrite dans la monographie de produit.
- Comme l'emtricitabine est métabolisée par le rein, elle constitue un risque pour les patients atteints d'insuffisance rénale. La monographie de produit recommande des ajustements posologiques pour les patients concernés.
- Il y a un risque d'interaction médicamenteuse avec d'autres composés éliminés par le rein.
- Il y a un risque de toxicité mitochondriale chez les enfants exposés à l'emtricitabine dans l'utérus et/ou durant la période périnatale. Le risque posé par l'emtricitabine n'a pas été examiné.
Bien que l'emtricitabine semble offrir peu d'avantages par rapport à la lamivudine dans les trithérapies, peu d'effets secondaires toxiques ont été associés à ce nouvel analogue nucléosidique, tant dans les essais cliniques qu'au cours des deux années qui ont suivi sa mise en marché aux États-Unis et dans l'Union européenne. Comme l'emtricitabine ne nécessite aucune restriction alimentaire et qu'à ce jour, elle n'a pas présenté d'interactions médicamenteuses nuisibles, on s'attend à ce que l'observance du traitement soit élevée.
Essentiellement, les avantages d'ordre sanitaire et économique liés au fait de disposer d'un analogue nucléosidique additionnel pour les trithérapies contre le VIH-1 l'emportent sur les risques associés à l'utilisation de l'emtricitabine.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada estime qu'Emtriva, administré en association avec d'autres agents antirétroviraux, a un profil avantages/risques favorable au traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine 1 (VIH-1) chez les adultes. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 du Règlement sur les aliments et drogues, et par conséquent, Santé Canada a accordé l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: EmtrivaMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation | 2004-08-18 |
| Dépôt de la présentation | 2004-09-21 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire | 2004-11-12 |
| Réponse déposée | 2004-12-21 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2005-02-02 |
| Examen 1 | |
| Évaluation biopharmaceutique terminée | 2005-10-13 |
| Évaluation de la qualité terminée | 2005-08-22 |
| Évaluation clinique terminée | 2005-10-04 |
| Examen de l'étiquetage terminé | 2005-10-28 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général | 2005-11-21 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| EMTRIVA | 02272091 | GILEAD SCIENCES CANADA INC | Emtricitabine 200 MG |