Sommaire des motifs de décision portant sur Enablex ®

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
EnablexMD

Bromhydrate de darifénacine, 7,5 mg, 15 mg, Comprimé à libération prolongée, Orale

Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.

No de contrôle de la présentation : 086871

Émis le : 2006-03-31

Direction générale des produits de santé et des aliments

Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada

Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments :

  • en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et des Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le système réglementaire des produits de la santé et des aliments;
  • et en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et aux Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.

Direction générale des produits de santé et des aliments

Also available in English under the following title: : Summary Basis of Decision (SBD) ENABLEX®, Darifenacin hydrobromide, 7.5 mg and 15 mg Extended Release Tablets, Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc., Submission Control No. 086871

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

EnablexMD

Fabricant/promoteur :

Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.

Ingrédient médicinal :

Bromhydrate de darifénacine

Dénomination commune internationale :

Darifénacine

Concentration :

7,5 mg, 15 mg

Forme posologique :

Comprimé à libération prolongée

Voie d'administration :

Orale

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • 02273217 (7,5 mg)
  • 02273225 (15 mg)

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Antagoniste des récepteurs muscariniques M3

Ingrédients non médicinaux :

Phosphate bicalcique, hydroxypropyl methylcellulose, monohydrate de lactose, stéarate de magnésium, dioxyde de titane, triacétine, FD & C jaune n°6 aluminium lake (15 mg seulement)

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle, n° de contrôle 086871

Date de la présentation :

2003-09-23

Date de l'autorisation :

2005-11-10
2 Avis de décision

Le 14 novembre 2005, Santé Canada a émis à l'intention de Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. un avis de conformité du produit thérapeutique EnablexMD. EnablexMD contient de la darifénacine (sous forme de bromhydrate de darifénacine), un antagoniste des récepteurs muscariniques M3.

EnablexMD est indiqué pour le traitement de l'hyperactivité vésicale. L'hyperactivité vésicale est un ensemble de symptômes urinaires, notamment un besoin impérieux d'uriner, avec ou sans incontinence, habituellement accompagné d'émissions d'urine fréquentes, y compris la nuit, en l'absence d'une infection avérée ou d'une autre pathologie manifeste. À titre d'antagoniste des récepteurs M3 (le principal sous-type qui régit la contraction du muscle vésical), la darifénacine a un effet cliniquement significatif sur la fonction et le contrôle de la vessie.

L'autorisation de commercialisation s'appuie sur les études portant sur la qualité du produit (chimie et fabrication) et sur les études précliniques et cliniques. On a mené quatre essais cliniques de phase III auprès de 939 patients à qui on a administré EnablexMD en dose uniquotidienne pendant une période pouvant aller jusqu'à 12 semaines. Bien que l'on ait observé un effet placebo statistiquement significatif, on a également noté une amélioration statistiquement significative due au médicament, soit une baisse du nombre d'épisodes hebdomadaires d'incontinence. Cette baisse a été observée dans les deux premières semaines chez les patients traités par EnablexMD, en comparaison avec les sujets témoins, et elle s'est maintenue pendant toute la durée du traitement de 12 semaines. On a également relevé une amélioration significative par rapport aux valeurs de référence dans les paramètres d'efficacité secondaires importants. EnablexMD a affiché une efficacité soutenue pendant une période allant jusqu'à 1 an. Le profil des effets indésirables observés dans une étude à étiquetage en clair d'une durée prolongée (12 mois) était conforme à celui des études cliniques de phase III, et aucun effet indésirable auparavant rare n'est devenu fréquent à la suite d'un traitement prolongé. Les effets indésirables les plus souvent signalés dans les études pivotales étaient la sécheresse de la bouche et la constipation. Aucun nouvel effet indésirable d'importance n'a été relevé. EnablexMD appartient à un groupe de médicaments dont certains, d'après les études, peuvent prolonger l'intervalle QT. On n'a pas noté cet effet avec EnablexMD lors des tests effectués conformément à la ligne directrice provisoire E14 de l'ICH. Les données soumises démontrent qu'EnablexMD peut être administré de façon sécuritaire selon les conditions décrites dans la monographie de produit.

EnablexMD (bromhydrate de darifénacine, 7,5 mg, 15 mg) est offert en comprimés oraux à libération prolongée. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg par jour. Chez les patients qui ont commencé à la dose de 7,5 mg et qui n'obtiennent pas un soulagement optimal de leurs symptômes, on peut augmenter la dose jusqu'à 15 mg par jour dès la fin des deux premières semaines de traitement, en fonction de la réponse du sujet. Les recommandations de dosage sont décrites dans la monographie de produit.

EnablexMD est contre-indiqué chez les patients présentant, ou susceptibles de présenter, une rétention urinaire, une rétention gastrique ou un glaucome par fermeture de l'angle mal maîtrisé, et chez ceux qui souffrent d'une hypersensibilité connue au médicament ou à ses ingrédients. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'EnablexMD sont décrites dans la monographie de produit.

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'EnablexMD est favorable au traitement de l'hyperactivité vésicale.

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Le bromhydrate de darifénacine est fabriqué par un procédé de synthèse à plusieurs étapes. Chaque étape du processus de fabrication est considérée comme contrôlée dans des limites acceptables :

  • Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
  • Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de l'ICH.
  • Les étapes du traitement ont été évaluées et les intervalles appropriés ont été établies aux paramètres des procédés.

Characterisation

Le bromhydrate de darifénacine est une poudre cristalline blanche ou presque blanche. Il est composé de particules prismatiques et de lames cristallines de forme irrégulière. La structure du bromhydrate de darifénacine a été bien expliquée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et jugées satisfaisantes.

Le promoteur a fourni la description sommaire de toutes les impuretés liées à ce médicament. Les impuretés résultant de la fabrication ont été signalées et caractérisées. Ces produits conformes aux normes établies par l'ICH, et sont par conséquent acceptables.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Les rapports de validation de tous les procédés qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse demi-finie et finie ont été jugés satisfaisants, et permettent de justifier les spécifications de la substance médicamenteuse.

Les données obtenues à partir d'analyses de lots ont été examinées et jugées conformes aux spécifications de la substance médicamenteuse.

Stabilité

Les résultats d'études sur la stabilité fondées sur des essais accélérés, de longue durée et sous contraintes montrent que le bromhydrate de darifénacine est un composé stable lorsqu'il est conditionné de la façon prévue pendant la période d'entreposage proposée.

3.1.2 Produit pharmaceutique

Description et composition

EnablexMD est offert en deux concentrations, 7,5 mg et 15 mg de bromhydrate de darifénacine, sous forme de comprimés à libération modifiée. Les deux concentrations prennent la forme de comprimés ronds, minces et convexes recouverts d'une pellicule. Le comprimé de 7,5 mg est blanc, et le comprimé de 15 mg est pêche clair. Les comprimés sont emballés dans des plaquettes alvéolaires en PVC/AclarMDRx 160 à endos en papier d'aluminium, ainsi que dans des plaquettes alvéolaires en PVC/AclarMDUltRx 2000 à endos en papier d'aluminium et dans des flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) scellés à l'aide d'un dispositif de fermeture protège-enfant. Les plaquettes alvéolaires pourront comprendre 7 ou 10 comprimés (ou des multiples correspondants), et les flacons renfermeront 100 comprimés.

Tous les excipients contenus dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues du Canada. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du bromhydrate de darifénacine avec les excipients utilisés.

Élaboration du produit pharmaceutique

Les données relatives à l'élaboration du produit pharmaceutique, y compris celles ayant trait au dispositif de fermeture du récipient et aux caractéristiques microbiologiques, ont été jugées acceptables. Les études justifiant la nature et la concentration proposée d'excipients devant être utilisés dans le produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Le procédé de fabrication d'EnablexMD comprend le broyage, le mélange, la fabrication de comprimés, le revêtement par pellicule et le conditionnement.

Tout l'équipement, les paramètres de fonctionnement, les tests en cours de fabrication et les instructions détaillées sont dûment décrits dans la documentation fournie. Le procédé de fabrication est considéré dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.

Contrôle du produit pharmaceutique

EnablexMD a été soumis à des essais visant à en vérifier l'apparence, l'identité, l'uniformité de teneur, la vitesse de dissolution du produit ainsi que la présence de produits de dégradation. Les spécifications des essais et les méthodes d'analyse, aussi bien pour le produit pharmaceutique que pour les excipients, sont jugées acceptables; la durée de conservation et les limites de libération des produits de dégradation, individuellement et dans leur ensemble, se situent à l'intérieur des limites acceptables.

Le processus de validation est considéré comme complet. Des rapports de validation sur les essais en cours de fabrication et les essais sur le produit fini ont été présentés; aucune anomalie n'a été constatée. Le résultat d'analyse de tous les lots était conforme aux limites de spécifications prévues.

Stabilité

Les données relatives à la stabilité montrent que les plaquettes alvéolaires en PVC/AclarMDRx 160, les plaquettes alvéolaires en PVC/AclarMDUtlRx 2000 et les flacons en PEHD de 60 cc sont des types de contenant et de fermeture acceptables pour le produit fini.

D'après les données de stabilité présentées, fondées sur des essais en temps réel et accélérés, la durée de conservation prévue de 24 mois à une température de 15 à 30 °C est jugée acceptable.

3.1.3 Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des locaux et de l'équipement sont jugés acceptables pour les activités et produits fabriqués. Toutes les installations de fabrication proposées se conforment aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

S/O

3.1.5 Résumé et conclusion

Malgré les inquiétudes concernant les essais de dissolution et, par conséquent, l'équivalence entre les lots cliniques plus petits et le lot commercial proposé, l'information sur la chimie et la fabrication présentée pour EnablexMD montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées et des contrôles adéquats sont mis en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

3.2.1 Pharmacodynamique

La darifénacine est spécifique au récepteur M3 et inhibe l'action de l'acétylcholine à ce site récepteur. Des études in vitro ont mis en évidence l'antagonisme compétitif des récepteurs M3 et leur action sur les tissus de la vessie, de l'iléon et des glandes salivaires chez le rat, le cobaye et l'humain. De façon similaire, des études in vivo chez le rat et le chien ont fait ressortir une activité antagoniste. Aucune activité n'a été observée à l'égard d'une gamme d'autres récepteurs, dont les récepteurs opioïdes, dopaminergiques, histaminiques, adrénergiques et les récepteurs A1 de l'adénosine. Un seul métabolite de la darifénacine est actif, mais il est quatre fois moins actif que le composé d'origine au niveau du récepteur M3. Il ne semble pas y avoir de variation importante entre les espèces.

3.2.2 Pharmacocinétique

La darifénacine est une base lipophile. La formulation à libération immédiate est rapidement absorbée (Tmax = 1 heure) chez les humains et chez toutes les espèces animales soumises à des essais. Elle atteint une concentration relativement élevée dans les tissus glandulaires, notamment dans l'hypophyse, les glandes salivaires et les glandes surrénales. La fixation aux protéines se situait entre 93 % et 95 % chez le rat, le chien et chez les humains. La fixation du métabolite actif était de 87 % chez les humains. La pénétration dans le cerveau est environ 10 fois moins élevée que la concentration plasmatique libre, ce qui évoque soit une faible pénétration, soit un flux sortant rapide éventuellement médié par le transport par la p-glycoprotéine.

La darifénacine subit un métabolisme de premier passage important, et certaines données indiquent que le métabolisme pourrait devenir saturé à fortes doses chez certaines espèces. La souris, le rat, le chien et l'humain produisent les mêmes métabolites, dans des proportions à peu près identiques. La darifénacine inhibe le métabolisme des substrats du CYP2D6 et du CYP3A4.

La darifénacine est en grande partie métabolisée, et elle est excrétée à moins de 15 % sous forme inchangée. À la suite de l'administration d'un médicament radioactif, environ 50 % de la dose s'est retrouvée dans les fèces et le reste dans les urines. Le T½ de la formulation à libération immédiate était de 0,3 heure.

3.2.3 Toxicologie

Toxicité aiguë

Dans les études de toxicité à dose orale unique, la dose létale était de 100 mg/kg chez la souris et de 200 mg/kg chez le rat. Des études à doses répétées (14 jours) ont été menées chez le rat, et des effets cliniques indésirables ont été liés aux effets indésirables connus de l'activité antimuscarinique.

Toxicité à long terme

Une étude de 6 mois a été menée chez le rat, et plusieurs études ont été menées chez le chien (1 mois, 6 mois et 12 mois). La posologie a été limitée à moins de 10 mg/kg chez le chien en raison de l'apparition d'une kératite de la conjonctive et d'une photophobie. Les effets cliniques indésirables étaient liés à l'activité antimuscarinique connue du médicament.

Mutagénicité

La darifénacine ne s'est pas avérée mutagène jusqu'à une concentration de 10 mg/plaque lors d'essais d'induction de mutations inverses sur 4 souches de Salmonella typhimurium; toutefois, cet essai avait été mené sur des substances précurseurs dans la fabrication de la darifénacine. Des essais ont également été effectués sur des cellules de mammifère (lymphocytes humains stimulés par un mitogène) et dans la moelle osseuse de souris à la recherche d'aberrations chromosomiques. Aucune anomalie n'a été décelée.

Cancérogénicité

Dans une étude pivotale, jusqu'à 100 mg/kg de darifénacine ont été administrés à des souris sur une période de 24 mois. La dose élevée a entraîné une exposition médicamenteuse (AUC) 32 fois plus élevée que celle attribuable à la dose maximale recommandée chez l'humain. Aucun signe de formation tumorale n'a été observé. Une étude semblable a été menée chez le rat, mais la dose maximale a été limitée à 25 mg/kg en raison d'une perte pondérale excessive aux doses supérieures. À la dose élevée, on a observé une incidence accrue des adénomes surrénaux et des hémangiosarcomes; ces augmentations se situaient cependant à l'intérieur de la plage des données historiques. Les résultats n'ont pu être répétés dans les études de cancérogénicité de plus longue durée.

Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement

Une étude pivotale s'intéressant aux effets sur la fertilité a été menée chez le rat et a fait ressortir une dose sans effet nocif observé (NOAEL) de 10 mg/kg. Des études sur le développement embryofoetal réalisées chez le rat et chez le lapin n'ont révélé aucun effet indésirable important jusqu'à une dose de 50 mg/kg. Dans une étude sur les effets tératologiques effectuée chez le lapin, on a observé une embryotoxicité et une toxicité maternelle à 30 mg/kg.

Irritation locale

La darifénacine a provoqué une irritation cutanée locale mineure à des concentrations supérieures à 0,4 mg/kg.

Sécurité des travailleurs

Aucun problème n'a été relevé.

3.2.4 Résumé et conclusion

La pharmacologie de la darifénacine a fait l'objet de nombreuses études chez le rat, la souris, le chien et, dans une moindre mesure, le cobaye et le lapin. Il ne semble pas y avoir de variation importante entre les espèces, et la pharmacologie est conforme à celle attendue pour un antagoniste spécifique des récepteurs M3. La darifénacine semble présenter un large indice thérapeutique en ce qui concerne les effets indésirables graves, aussi l'absence d'études à doses répétées sur la distribution dans les tissus ne semble pas très préoccupante. Des essais précliniques de toxicité ont été effectués conformément aux lignes directrices de l'ICH, à des doses de 9 à 14 fois plus élevées que la dose maximale recommandée chez l'humain. Ce niveau correspondait au seuil sans effet nocif observé. Aucun signe de mutagénicité ou de cancérogénicité n'a été observé; on a cependant noté un risque d'embryotoxicité à de très fortes doses.

3.3 Motifs cliniques de la décision

3.3.1 Pharmacodynamique

Dans des études in vitro portant sur le récepteur muscarinique recombinant et sur les tissus vésicaux humains, la darifénacine a présenté une activité et une sélectivité plus grandes à l'égard des récepteurs M3 que d'autres antagonistes des récepteurs muscariniques. Les doses cliniques de darifénacine administrées in vivo ont eu moins d'effet sur la production salivaire que l'oxybutinine. L'accommodation visuelle (qui reflète une activité des récepteurs M5) n'était altérée qu'à des concentrations suprathérapeutiques de darifénacine (> 500 % de la concentration atteinte après une exposition à 15 mg de darifénacine à libération prolongée). La fréquence cardiaque et la fonction cognitive n'étaient pas non plus perturbées de façon marquée.

3.3.2 Pharmacocinétique

Les comprimés à libération prolongée de darifénacine ont été mis au point dans le but d'éviter les inconvénients associés à l'administration quotidienne de nombreuses doses, qui est nécessaire avec la formulation à libération immédiate. La pharmacocinétique de la formulation à libération prolongée a été étudiée chez des sujets en bonne santé. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est d'environ 7 heures, et les concentrations atteignent un état stable après environ 6 jours à la dose de 7,5 mg. Le T½ se situe entre 12 et 18 heures, ce qui témoigne de la faible vitesse d'absorption. Le fait de doubler la dose semble se solder par une augmentation de plus du double de l'exposition totale et de l'exposition à l'état stable, ce qui évoque une saturation du métabolisme de premier passage. La fixation aux protéines est d'environ 98 %. À peu près 10 % de la dose ingérée est transformée en métabolite actif, et le tiers de ce dernier est excrété par les reins. Le reste est transformé en produits inactifs.

L'exposition à la darifénacine semble augmenter chez les personnes très âgées (de 23 % par tranche de 10 ans après l'âge de 65 ans) et elle était plus importante chez les femmes que chez les hommes, de même que dans les populations de race blanche comparativement aux populations japonaises. Le gène d'expression du CYP2D6 présente un polymorphisme marqué dans les populations de race blanche, ce qui se traduit par une exposition accrue à la darifénacine chez les métaboliseurs lents. La paroxétine, un inhibiteur du métabolisme du CYP2D6, augmentait d'environ 30 % l'exposition à la darifénacine, ce qui concorde avec la différence observée entre les sujets qui ne sont pas porteurs du génotype du CYP2D6 et les sujets porteurs de la forme active. Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentaient l'exposition à la darifénacine en fonction de leur activité. En revanche, la darifénacine avait un effet mineur sur les médicaments métabolisés par le CYP2D6 et le CYP3A4. Une atteinte hépatique modérée entraînait une augmentation de 350 % de l'exposition à la darifénacine, malgré des modifications très mineures des valeurs obtenues en laboratoire. L'insuffisance rénale n'avait pas d'incidence sur l'élimination de la darifénacine, mais on dispose de très peu de données concernant les sujets dont les valeurs de la clairance de la créatinine sont inférieures à 20 mL/min.

3.3.3 Efficacité clinique

Le promoteur a soumis quatre études pivotales d'une durée de 12 semaines portant sur 1 338 patients souffrant d'hyperactivité vésicale. Il s'agissait, dans tous les cas, d'études randomisées multicentriques à double insu, contrôlées contre placebo et avec contrôle parallèle. Ces études ont été menées chez des patients non hospitalisés. La population cible des études a été limitée aux patients souffrant d'hyperactivité vésicale qui présentaient entre 5 et 50 épisodes hebdomadaires d'incontinence.

Le nombre d'épisodes d'incontinence par semaine constituait la principale mesure de l'efficacité. Les paramètres secondaires comprenaient : le nombre de mictions par jour, le nombre d'épisodes de besoin impérieux d'uriner par jour, le volume d'urine par miction, l'intensité du besoin impérieux et le nombre d'éveils nocturnes attribuables à l'hyperactivité vésicale par semaine.

La darifénacine réduisait le nombre d'épisodes hebdomadaires d'incontinence de manière proportionnelle à la dose comparativement au placebo. Dans ces études, la réponse au placebo était de 50 %, c'est-à-dire nettement supérieure au taux de réponse habituel (30 %). Ce phénomène pourrait être attribuable au fait que le mécanisme de sélection des patients était fondé sur un nombre important d'épisodes d'incontinence. Il a été impossible d'établir une comparaison statistique entre la darifénacine 15 mg et la toltérodine à 12 semaines parce que la différence entre la darifénacine et le placebo n'était pas significative. Lorsqu'on utilisait les groupes traités par placebo d'autres études, la différence devenait significative, en faveur de la darifénacine. Après deux semaines, on observait une différence statistiquement significative entre la darifénacine et la toltérodine sur le plan du taux d'épisodes d'incontinence.

De nombreux paramètres secondaires ont également fait ressortir une différence significative entre la darifénacine et le placebo, notamment le nombre de mictions par jour, le volume d'urine par miction et la fréquence et l'intensité des besoins impérieux d'uriner. En fonction de la plupart des paramètres secondaires, il n'existait pas de différence entre la darifénacine et la toltérodine. L'âge et le sexe n'avaient pas d'effet significatif sur les résultats. Les données n'étaient pas suffisantes pour permettre d'évaluer l'effet de la race ou l'incidence d'un diagnostic de vessie neurogène.

On a également effectué deux études à étiquetage en clair d'une durée prolongée afin d'évaluer l'efficacité et les effets indésirables éventuels. L'efficacité s'est maintenue au fil du temps, et le taux d'abandon se situait entre 35 % et 37 %.

3.3.4 Innocuité clinique

L'incidence globale des effets indésirables (EI) dans les essais pivotals augmentait avec la dose de darifénacine. Lorsqu'elle était administrée à raison de 3,75 mg par jour (dose inefficace sur le plan thérapeutique), la darifénacine était associée à une incidence des EI semblable à celle du placebo, et l'on observait une faible augmentation lorsque la plus faible dose efficace de 7,5 mg par jour était administrée. Les effets indésirables les plus souvent signalés touchaient le tube digestif et augmentaient avec la dose. Toutefois, aucune augmentation des effets indésirables touchant l'appareil cardiovasculaire ou le système nerveux n'était associée à une augmentation de la dose. Les patients traités, comparativement à ceux ayant reçu un placebo, souffraient davantage de sécheresse de la bouche, de constipation et de dysphagie, et l'on notait également de légères hausses des problèmes suivants : infections urinaires, vision anormale et sécheresse oculaire. La rétention urinaire aiguë, entraînant éventuellement une infection urinaire, semble être une complication possible du traitement. Aucun nouvel effet indésirable n'a été relevé dans les études de longue durée. Presque tous les effets indésirables sont survenus dans les trois premiers mois du traitement, et principalement au cours des deux premières semaines. Neuf effets indésirables rares ont été signalés à une fréquence supérieure à celle observée dans le groupe placebo. Il est peu probable qu'ils soient liés à l'exposition à la darifénacine, mais il convient de demeurer vigilant, en particulier en ce qui concerne l'oedème angioneurotique et la gastrite/l'oesophagite entraînant l'hématémèse.

L'incidence des effets indésirables ne semble pas liée à l'âge, mais le nombre de patients très âgés (> 75 ans) était réduit, aussi ne peut-on tirer de conclusions définitives concernant ce groupe. Le sexe et la race ne semblaient pas non plus influer sur l'incidence des effets indésirables. Le nombre de patients étudiés était trop réduit pour déterminer s'il existait une quelconque différence entre les métaboliseurs lents et les métaboliseurs rapides. Une atteinte hépatique modérée a entraîné une rétention importante de darifénacine. Il existe peu de données concernant la néphropathie grave.

Des évaluations approfondies de l'innocuité cardiaque ont été effectuées; elles respectaient (et même dépassaient) les exigences figurant dans les lignes directrices provisoires de l'ICH. Les résultats indiquent qu'aucun effet n'est observé jusqu'à des concentrations 50 fois plus élevées que celles atteintes chez l'humain après l'administration d'une dose thérapeutique maximale. EnablexMD appartient à un groupe de médicaments dont certains, d'après les études, peuvent entraîner un allongement de l'intervalle QT. On n'a pas noté cet effet avec EnablexMD lors des tests effectués conformément à la ligne directrice provisoire E14 de l'ICH. Novartis a mené avec succès, auprès de 188 sujets, une vaste étude qui fait autorité sur l'allongement de l'intervalle QT. Quatre-vingts pour cent de la population à l'étude étaient des métaboliseurs rapides du CYP2D6, et 20 %, des métaboliseurs lents du CYP2D6. Les sujets ont reçu quotidiennement une dose standard (15 mg) et une dose suprathérapeutique (75 mg) de darifénacine. Cette étude a confirmé que la darifénacine n'entraîne pas d'allongement de l'intervalle QT/QTc, résultat concordant avec les études antérieures menées auprès d'un grand nombre de sujets. Novartis exercera une surveillance post-commercialisation de tous les effets indésirables, notamment des effets cardiovasculaires. Aucune étude n'a porté sur des sujets présentant d'autres facteurs de risque d'arythmie, comme l'hypokaliémie et l'insuffisance cardiaque congestive, et il convient de faire preuve de prudence chez les sujets particulièrement à risque.

Le taux d'abandon du traitement était le même pour la darifénacine administrée à raison de 7,5 mg par jour et le placebo, mais il augmentait dans le groupe recevant la dose quotidienne de 15 mg. Les abandons étaient principalement dus à la sécheresse de la bouche, à la constipation et à la dysphagie. Dans les études de longue durée, la majorité des abandons sont survenus dans les trois premiers mois; ils présentaient un profil et une cause semblables à ceux observés dans les études de courte durée. Quatre décès ont été dénombrés pendant le programme, mais aucun n'était lié au traitement.

3.3.5 Questions à résoudre

Le promoteur a présenté quatre études cliniques pivotales à l'appui de l'utilisation d'EnablexMD sous forme de comprimés à libération prolongée de 7,5 mg et 15 mg dans le traitement de l'hyperactivité vésicale. Dans deux des quatre études pivotales, on a utilisé une formulation de recherche clinique à des concentrations de 7,5 mg et de 15 mg, tandis que dans les deux autres études, on a utilisé la formulation commerciale proposée aux deux mêmes concentrations. Les deux formulations (formulation clinique et formulation commerciale) sous forme de comprimés à libération prolongée ont une composition de base et un système matriciel de libération identiques et diffèrent uniquement sur le plan de la forme, de la couleur et du revêtement. Ces différences n'ont pas été jugées importantes. Toutefois, en plus des modifications de la formulation du produit, il y a eu un changement du site de fabrication. Le produit commercial proposé n'a pas été fabriqué dans le même établissement que le produit de recherche clinique. Ce changement de site de fabrication est une modification importante, devant être étayée par une étude comparative de biodisponibilité. La darifénacine présente aussi une pharmacocinétique non linéaire qui engendre des augmentations avec la dose plus élevées que les augmentations proportionnelles de l'AUC. Bien que la présentation sous forme de tableau de la composition des formulations commerciales proposées de darifénacine indique que la concentration de 7,5 mg est proportionnelle à la concentration du comprimé de 15 mg, les données relatives à la dissolution n'ont pas été présentées pour confirmer la proportionnalité des deux concentrations.

Le promoteur a présenté deux études pivotales de bioéquivalence visant à relier les formulations de recherche clinique sous forme de comprimés de 7,5 mg et de 15 mg et les formulations commerciales proposées aux mêmes concentrations. La première étude était une étude ouverte, randomisée, à dose multiple, avec inversion de traitement qui faisait appel à deux cohortes. Elle visait à établir la bioéquivalence de la darifénacine lorsque celle-ci est administrée sous forme de comprimés de 7,5 mg et de 15 mg, comme dans la formulation commerciale proposée, ou aux mêmes concentrations dans la formulation de recherche clinique, chez des sujets à jeun. La deuxième étude portait uniquement sur les comprimés commerciaux et cliniques de 15 mg administrés chez des sujets à jeun. Les données tirées de la cohorte 1 de la première étude ont révélé que les comprimés commerciaux de 7,5 mg étaient bioéquivalents aux comprimés de recherche clinique de 7,5 mg administrés dans un plan à dose multiple chez des sujets à jeun. Les données tirées de la cohorte 2 de la première étude réunies avec celles de la deuxième étude ont montré que les comprimés de 15 mg de la formulation commerciale proposée étaient bioéquivalents aux comprimés de 15 mg de la formulation de recherche clinique dans un plan à dose multiple chez des sujets à jeun. Les normes de bioéquivalence ont été respectées dans le cas des deux concentrations, pour les paramètres calculés à partir des données mesurées et des données corrigées en fonction du contenu mesuré du médicament.

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages / risques

Les résultats signalés relatifs à l'efficacité et à l'innocuité de la darifénacine dans le traitement de l'hyperactivité vésicale, et le large indice thérapeutique apparent en ce qui concerne les effets indésirables graves sont très favorable à EnablexMD. Les avantages d'EnablexMD l'emportent sur les risques minimes associés à l'utilisation de ce médicament.

3.4.2 Recommendation

Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime qu'EnablexMD a un profil avantages/risques favorable pour le traitement de l'hyperactivité vésicale. La Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005 et par conséquent, Santé Canada a accordé l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation: EnablexMD

Étape importante de la présentationDate
Dépôt de la Présentation:2003-09-19
Examen préliminaire 1
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire:2003-10-23
Examen 1
Évaluation biopharmaceutique arrêtée:2004-07-08
Évaluation de la qualité arrêtée:2004-08-04
Évaluation clinique arrétée:2004-11-10
Avis d'insuffisance émis par le directeur général (problèmes concernant la qualité)2004-10-01
Réponse déposée:2004-12-24
Examen préliminaire 1
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire:2005-01-14
Review 1
Évaluation biopharmaceutique terminée:2005-11-02
Évaluation de la qualité terminée:2005-07-12
Évaluation clinique terminée:2005-11-10
Examen de l'étiquetage terminé:2005-11-08
Délivrance de l'AC par le directeur général:2005-11-14