Sommaire des motifs de décision portant sur Exelon Patch
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Exelon Patch
Rivastigmine, 9 mg/5 cm2, 18 mg/10 cm2, Timbre, Transdermique
Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 109513
Émis le : 2008-06-22
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments:
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le systPme réglementaire des produits de la santé et des aliments ; et
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD)
PrEXELON* PATCH, rivastigmine, 9 mg/5 cm2, 18 mg/10 cm2, patch,
Novartis Pharmaceuticals Canada Inc., Submission Control No. 109513
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
18 mg/10 cm2 (Exelon* Patch 10)
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02302845 - 9 mg/5 cm2
- 02302853 - 18 mg/10 cm2
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
EXELON est une marque déposée.
2 Avis de décision
Le 29 novembre 2007, Santé Canada a émis à l'intention de Novartis Pharma Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Exelon* Patch.
Exelon* Patch, un timbre transdermique, contient l'ingrédient médicinal rivastigmine, un inhibiteur de la cholinestérase. Exelon* (rivastigmine) est également offert en gélules et en solution au Canada depuis 2000 et 2002, respectivement.
Exelon* Patch est indiqué pour le traitement symptomatique des patients atteints d'une démence légère ou modérée de type Alzheimer. On croit que le traitement à la rivastigmine facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques par une inhibition de l'acétylcholinestérase. Exelon* Patch n'a pas fait l'objet d'essais cliniques contrôlés d'une durée supérieure à 6 mois. Exelon* Patch doit être prescrit uniquement par un clinicien spécialisé dans le diagnostic et la prise en charge de la maladie d'Alzheimer (ou après la consultation d'un tel médecin).
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. Les données sur l'innocuité et l'efficacité de cette présentation de drogue nouvelle proviennent d'une étude de phase III, d'une durée de 24 semaines, randomisée, à double insu et contrôlée avec placebo et traitement actif ainsi que d'une phase de prolongation ouverte. Les patients souffrant de maladie d'Alzheimer d'intensité légère ou modérée traités par Exelon* Patch 10 ont montré une amélioration statistiquement significative quant à la cognition et à l'impression globale de l'évolution de leur état (cognition, comportement et fonctionnement) par rapport au groupe placebo. Les réactions indésirables les plus fréquentes observées avec Exelon* Patch 10 étaient semblables aux réactions les plus courantes associées aux gélules et à la solution orale chez les patients aux prises avec la maladie d'Alzheimer.
Exelon* Patch (rivastigmine) est offert en deux concentrations : Exelon* Patch 5 (9 mg/5 cm2, vitesse de libération in vivo de 4,6 mg/24 h) et Exelon* Patch 10 (18 mg/10 cm2, vitesse de libération in vivo de 9,5 mg/24 h). Le traitement s'amorce avec l'application d'un timbre Exelon* Patch 5 une fois par jour. Après un minimum de quatre semaines de traitement, si ce dernier est bien toléré, la dose doit être augmentée par l'application d'un timbre Exelon* Patch 10. Exelon* Patch 10 est la dose d'entretien quotidienne à maintenir tant que l'on observe des bienfaits thérapeutiques. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Exelon* Patch est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une hypersensibilité connue à la rivastigmine, à d'autres carbamates ou à d'autres constituants de sa formulation. Exelon* Patch doit être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'Exelon* Patch sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'Exelon* Patch est favorable au traitement symptomatique de patients atteints d'une démence légère ou modérée de type Alzheimer.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
À l'heure actuelle, Exelon* est commercialisé au Canada sous deux formes posologiques orales. Les capsules Exelon* et la solution orale bioéquivalente ont fait l'objet d'une autorisation de mise en marché pour le traitement symptomatique de patients atteints d'une démence légère ou modérée de type Alzheimer. Les capsules Exelon* et la solution orale ont aussi été approuvées au Canada pour le traitement symptomatique de patients atteints d'une démence légère ou modérée associée à la maladie de Parkinson. L'ingrédient médicinal de la capsule et de la solution orale est le tartrate hydrogéné de rivastigmine.
En avril 2006, le promoteur a soumis à Santé Canada une présentation portant sur Exelon* Patch. Ce produit contient un ingrédient médicinal différent, à savoir la rivastigmine sous forme de base libre, au lieu du tartrate hydrogéné de rivastigmine. Cette nouvelle forme posologique améliorerait l'observance du traitement et la tolérabilité du médicament, et elle serait utile pour les patients ayant de la difficulté à avaler.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (Ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
La rivastigmine, ingrédient médicinal d'Exelon* Patch, est un inhibiteur de la cholinestérase. On considère que la rivastigmine favorise la neurotransmission cholinergique en inhibant la cholinestérase, ce qui ralentit la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La substance médicamenteuse est produite par synthèse. Le procédé de fabrication est considéré comme faisant l'objet d'un contrôle approprié à l'intérieur de limites justifiées.
Caractérisation
La structure de la rivastigmine est considérée comme élucidée de manière adéquate, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et jugées satisfaisantes.
Les impuretés et les produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits respectent les limites établies par l'ICH et sont donc jugés acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse et les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité ont été jugées acceptables. Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse (rivastigmine) finie ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés satisfaisants.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés; tous les résultats sont conformes aux spécifications et démontrent que les lots produits sont systématiquement de bonne qualité.
Le conditionnement de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée et accélérés, la période de contre-essai et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse ont été jugées bien étayées et satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Exelon* Patch (rivastigmine) est un timbre destiné à l'administration transdermique. Chaque timbre est un dispositif transdermique mince de type matriciel comportant trois couches lorsqu'il est porté par le patient. Une quatrième couche, le revêtement intérieur de diffusion, recouvre la membrane adhésive avant l'utilisation; elle est retirée juste avant de poser le timbre sur la peau.
Exelon* Patch 5 : chaque timbre de 5 cm2 contient 9 mg de rivastigmine sous forme de base, qui est libérée in vivo à raison de 4,6 mg/24 h. L'extérieur de la couche dorsale est beige et porte les inscriptions « PrEXELON* PATCH 5 (rivastigmine) 4.6 mg/24 h » et « AMCX ».
Exelon* Patch 10 : chaque timbre de 10 cm2 contient 18 mg de rivastigmine sous forme de base, qui est libérée in vivo à raison de 9,5 mg/24 h. L'extérieur de la couche dorsale est beige et porte les inscriptions « PrEXELON* PATCH 10 (rivastigmine) 9.5 mg/24 h » et « BHDI ».
Chaque timbre est scellé dans un sachet individuel. Le produit est offert dans des boîtes de 30 et 60 timbres.
Les ingrédients non médicinaux sont les suivants : copolymère acrylique, polybutylméthacrylate, polyméthylméthacrylate, adhésif de silicone appliqué à une couche dorsale de polymère souple, huile de silicone et vitamine E.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) contenus dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de la rivastigmine avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Tout l'équipement, les étapes de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés sont dûment décrits dans la documentation fournie et sont jugés acceptables. Le procédé de fabrication a été validé et il est considéré comme bien contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Exelon* Patch a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité, le pouvoir pelliculaire, la force d'adhésion et la vitesse de libération, et les concentrations de produits de dégradation et d'impuretés microbiologiques se sont situées dans les critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables. La durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites acceptables. Le processus de validation est jugé complet. L'analyse des lots n'a fait ressortir aucun problème.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation prévue de 24 mois à une température de 15 à 30 °C pour Exelon* Patch est acceptée.
Le système récipient-fermeture est acceptable.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Toutes les installations sont conformes aux Bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. Exelon* Patch ne contient pas d'excipients d'origine humaine ou animale.
3.1.5 Conclusion
L'information fournie sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Exelon* Patch indique que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Il a été démontré que la rivastigmine inhibe l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) et de la butyrylcholinestérase (BuChE). Des études in vitro et in vivo ont été effectuées dans le but d'évaluer l'action du médicament. La rivastigmine inhibe l'activité de l'AChE dans différentes régions du cerveau, d'où une augmentation des taux d'accumulation de l'acétylcholine (ACh) dans le cerveau du rat.
3.2.2 Pharmacocinétique
L'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion de la rivastigmine radiomarquée ont été étudiés chez des porcs miniatures auxquels on administrait le médicament par voie orale, intraveineuse et transdermique. L'absorption a été plus lente par le timbre transdermique que par l'administration orale, les deux tiers environ de la dose étant toujours dans le timbre après 24 heures. Cependant, la biodisponibilité de la rivastigmine mère était beaucoup plus élevée en raison du faible effet de premier passage suivant l'administration orale. L'absorption était environ 2 fois plus élevée lorsque le timbre était placé sur de la peau abrasée par l'application antérieure de timbres placebo. Les concentrations du métabolite pharmacologiquement inactif NAP226-90 ont été beaucoup plus élevées que les concentrations de rivastigmine après l'administration orale, mais considérablement inférieures aux concentrations de rivastigmine après l'application d'un timbre transdermique. L'excrétion, principalement urinaire, s'est faite par le conjugué de sulfate du NAP226-90. La bile a constitué une voie d'excrétion mineure, indépendamment du moyen d'administration.
La rivastigmine radiomarquée administrée par voie orale et ses métabolites ont été observés dans le lait maternel de la rate : les taux de radioactivité étaient environ 1,9 fois plus élevés dans le lait que dans le plasma maternel. La rivastigmine et/ou ses métabolites étaient aussi présents dans le placenta, mais ils n'ont pas été transmis directement aux foetus.
La rivastigmine est peu métabolisée par la peau humaine (in vitro), mais fortement métabolisée par le foie et, à un certain degré, par l'intestin. Le métabolisme est généralement semblable chez le rat et l'humain en ce sens que tous les métabolites d'intérêt sont formés par le foie humain, mis à part une faible quantité de conjugué d'acide glucuronique de la rivastigmine, aussi formé par le foie du rat. Le principal métabolite a été le NAP226-90, formé par la décarbamylation à médiation estérasique de la rivastigmine. Les porcs miniatures ont aussi produit le NAP226-90 ainsi que d'autres métabolites.
Le potentiel d'interactions métaboliques semble faible, compte tenu de l'absence d'effet sur les isoformes du CYP et de l'absence d'effet de l'antidépresseur inhibant la BuChE et des médicaments neuroleptiques sur l'hydrolyse hépatique de la rivastigmine. Cependant, les médicaments qui inhibent la cholinestérase inhibent aussi l'hydrolyse de la rivastigmine en NAP226-90 dans le plasma, ce qui pourrait être une voie métabolique relativement plus importante si le médicament pénètre dans l'organisme par voie cutanée et qu'il n'est pas exposé au puissant effet de premier passage à médiation estérasique dans le foie.
3.2.3 Toxicologie
Le programme d'innocuité non clinique visant le tartrate de rivastigmine (à l'appui des capsules orales d'Exelon*) comprenait une gamme complète d'études de toxicité aigüe, subchronique et chronique chez la souris, le rat, le chien et le singe ainsi que des études de génotoxicité, de cancérogénicité, de toxicité pour l'appareil reproducteur et de sensibilisation. Ces études n'ont fait ressortir aucune toxicité systémique ni organique. Les doses chez l'animal ont été limitées par les signes aigus d'hyperactivité cholinergique. Le mécanisme d'action de la rivastigmine était lié à l'inhibition de l'activité de la cholinestérase et, de façon secondaire, à l'accroissement de l'activité des agonistes cholinergiques intrinsèques dans les synapses. La sensibilité et le métabolisme des inhibiteurs de la cholinestérase varient d'une espèce à l'autre : chez les chiens et les porcs miniatures, ils sont semblables à ceux observés chez l'humain, tandis que chez les rongeurs, le puissant effet de premier passage qui suit l'administration orale entraîne des différences considérables par rapport à l'humain.
Pour appuyer l'Exelon* Patch, un programme de toxicité exhaustif faisant appel à des voies d'administration topiques a été réalisé sur des souris, des rats, des cobayes, des lapins et des porcs miniatures. Le porc miniature est une espèce convenant aux études de toxicité cutanée, car sa peau présente des caractéristiques semblables à celle de l'humain.
Toxicité à dose unique
Mis à part les études de tolérance locale, aucune étude de toxicité topique à dose unique n'a porté sur la rivastigmine. Des études de toxicité adéquates ont été menées sur la voie d'administration orale.
Toxicité à doses répétées
Aucun effet systémique notable n'a été observé, exclusion faite de la réduction de la cholinestérase plasmatique et érythrocytaire. Les signes cliniques étaient typiques d'une inhibition de la cholinestérase, et des effets secondaires occasionnels sur le poids corporel et sur la consommation alimentaire ont été observés. Aucun signe de toxicité liée au traitement n'a été relevé dans les analyses hématologiques, dans les épreuves chimiques clinques courantes, dans l'observation du poids des organes ni dans les observations macroscopiques ou microscopiques.
Les signes cholinergiques ont occasionnellement empêché l'administration de doses plus élevées. Les doses élevées ont mené à des morts et à des euthanasies, qui ont été attribuées à une hypercholinergie. Plus spécifiquement, les morts et les euthanasies se sont produites chez les souris après la première dose élevée de 1,0 mg/kg (qui a été réduite par la suite) dans l'étude de 13 semaines, chez les lapins ayant reçu 0,1 mL de rivastigmine (dose de près de 40 mg/kg) dans l'étude d'irritation oculaire et chez les cobayes portant un timbre de 18 mg (dose appliquée de près de 60 mg/kg) dans une étude d'hypersensibilité de contact. Les porcs miniatures de l'étude de 4 semaines ont aussi été euthanasiés en raison de l'intensité des réactions cutanées aux timbres de placebo et de rivastigmine appliqués dans la même région chaque jour pour un total de 12 à 19 applications, mais cette observation n'était pas liée au médicament.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Aucune étude de toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement n'a porté sur la voie d'administration transdermique. Des études toxicologiques adéquates ont été menées à l'appui de la voie d'administration orale.
Cancérogénicité
La seule étude de cancérogénicité, qui portait sur la voie d'administration transdermique chez la souris, a révélé que la rivastigmine n'était pas tumorigène lorsqu'elle était administrée pendant 98 ou 99 semaines à des doses allant jusqu'à 0,75 mg/kg par jour.
Tolérance locale
Dans les études cutanées sur les porcs miniatures, on a observé un léger érythème qui était dans une certaine mesure proportionnel à la dose. L'érythème était plus marqué lorsque le schéma prévoyait une rotation de 6 sites que lorsqu'il prévoyait une rotation de 12 sites.
Les timbres transdermiques de rivastigmine n'ont pas entraîné de réaction phototoxique chez le cobaye.
3.2.4 Conclusion
Les études non cliniques présentées à l'appui de la présentation sont jugées acceptables. Les études de toxicité cutanée étaient adéquates et elles n'ont fait ressortir aucune toxicité inattendue. Les signes cliniques observés étaient prévisibles, compte tenu de la pharmacologie cholinergique de la rivastigmine. En général, les études pharmacologiques et toxicologiques appuient l'utilisation d'Exelon* Patch pour l'indication prévue.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
La rivastigmine, ingrédient médicinal d'Exelon* Patch, est un inhibiteur de la cholinestérase. La rivastigmine inhibe l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) et de la butyrylcholinestérase (BuChE). On considère qu'en inhibant la dégradation de l'acétylcholine, la rivastigmine favorise la transmission cholinergique dans le cerveau.
Les timbres Exelon* ont été mis au point pour fournir une option de remplacement aux deux formes posologiques d'Exelon* actuellement offertes au Canada. Les capsules et la solution orale Exelon* sont actuellement commercialisées pour le traitement symptomatique de patients atteints d'une démence légère ou modérée de type Alzheimer. Les capsules et la solution orale Exelon* ont aussi été approuvées au Canada pour le traitement symptomatique de patients atteints d'une démence légère ou modérée associée à la maladie de Parkinson. L'ingrédient médicinal de la capsule et de la solution orale est le tartrate hydrogéné de rivastigmine. Des études pharmacodynamiques adéquates ont été effectuées sur la rivastigmine aux fins des présentations de drogue antérieures portant sur Exelon*.
3.3.2 Pharmacocinétique
Plusieurs études de phase I et de phase II ont été menées sur différentes concentrations de la version commerciale finale d'Exelon* Patch chez des volontaires bien portants et des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. La plupart de ces études étaient ouvertes, mais elles ont été évaluées en fonction des données comparatives qu'elles ont produites sur la biodisponibilité, sur la pharmacocinétique et sur d'autres aspects de l'innocuité. En général, le profil d'innocuité d'Exelon* Patch dans ces études était semblable à ce qui a été observé dans l'étude pivot de phase III (décrite à la section 3.3.3 Efficacité clinique).
Les observations suivantes ont été réalisées :
- Les études pharmacocinétiques ont montré que la rivastigmine était bien libérée par le timbre et que les concentrations plasmatiques de rivastigmine demeuraient stables, les fluctuations des concentrations plasmatiques étant considérablement plus faibles que celles associées aux formes posologiques orales. Le timbre a aussi entraîné une variabilité interindividuelle moins élevée que les préparations orales.
- Les valeurs d'exposition les plus élevées (ASC et Cmax) ont été observées lorsque le timbre était appliqué sur le bas du dos, sur la poitrine et sur le haut du bras, tant en ce qui concerne la rivastigmine que son principal métabolite (pharmacologiquement inactif). Sur l'abdomen et sur l'extérieur de la cuisse, la biodisponibilité a été réduite de 20 % à 30 %; de plus, l'application du timbre à ces endroits comportait un risque accru d'érythème. Les observations concernant la biodisponibilité réduite et le potentiel accru d'irritation cutanée à la suite de l'application sur l'abdomen et sur l'extérieur de la cuisse ont été intégrées à la monographie de produit d'Exelon* Patch.
- Les études portant sur la sensibilisation allergique et sur la phototoxicité chez des sujets bien portants n'ont fait ressortir aucun signe de réaction à Exelon* Patch.
- Le comportement pharmacocinétique des timbres de rivastigmine était semblable chez les sujets blancs et japonais. Cependant, le recours à un schéma d'adaptation posologique plus long a semblé améliorer la tolérance à Exelon* Patch dans un groupe de patients japonais atteints de la maladie d'Alzheimer. En général, les observations relatives à la tolérabilité chez les patients japonais correspondent à celles faites chez les patients ayant un faible poids corporel traités par des capsules Exelon* ou Exelon* Patch. Des mises en garde appropriées concernant l'adaptation posologique chez les patients de faible poids ont été intégrées à la monographie de produit d'Exelon* Patch.
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité et l'innocuité cliniques d'Exelon* Patch ont été évaluées au moyen d'une étude pivot de phase III, multicentrique, randomisée, à double insu, contrôlée avec placebo et avec produit de comparaison actif. L'étude, d'une durée de 24 semaines, a été suivie d'une étude de prolongation ouverte de 28 semaines (jusqu'à 52 semaines de traitement). La méthodologie, les critères de diagnostic, les critères d'inclusion et d'exclusion, la méthode d'établissement du stade d'avancement de la maladie (score de départ au mini-examen de l'état mental [MMSE] entre 10 et 20 inclusivement) et les échelles d'évaluation de l'efficacité sont tous considérés comme normalisés et valides, et ils sont acceptés à l'échelle internationale pour les essais cliniques visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité de produits thérapeutiques pour le traitement des symptômes des formes légères et modérées de la maladie d'Alzheimer.
Au total, 1 195 patients ont été répartis aléatoirement dans quatre groupes de traitement : Exelon* Patch 10 (9,5 mg/24 h, timbre et capsules placebo), Exelon* Patch 20 (17,4 mg/24 h, timbre et capsules placebo), capsules Exelon* (6 mg deux fois par jour et timbre placebo) et placebo (timbres placebo et capsules placebo). Étant donné les effets indésirables à médiation cholinergique connus associés à la rivastigmine administrée par voie orale (c.-à-d. troubles digestifs, étourdissements), on a lentement augmenté la dose des patients jusqu'aux doses cibles d'Exelon* Patch 10, d'Exelon* Patch 20 et des capsules d'Exelon (6 mg deux fois par jour), c'est-à-dire en attendant 4 semaines avant chaque nouvelle augmentation de la dose. On a temporairement utilisé Exelon* Patch 5 et Exelon* Patch 15 dans le cadre de l'adaptation posologique.
L'efficacité primaire d'Exelon* Patch a été évaluée à l'aide d'une stratégie d'évaluation fondée sur deux variables (paramètres coprimaires). Les variables coprimaires de l'efficacité ont été l'ADAS-Cog (sous-échelle cognitive de l'échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer) et l'ADCS-CGIC (étude coopérative sur la maladie d'Alzheimer - impression globale de changement clinique). Pour chaque paramètre primaire, on a mesuré l'évolution du fonctionnement entre le début et la semaine 24 du traitement.
Les variables secondaires de l'efficacité indiquaient la variation, entre le début et la semaine 24 du traitement, des scores totaux à l'ADCS-ADL (étude coopérative sur la maladie d'Alzheimer - activités de la vie quotidienne), au NPI (bilan neuropsychiatrique), au MMSE, au Ten Point Clock Test et à la partie A du Trail Making Test.
Pour les deux paramètres primaires d'efficacité (ADAS-Cog et ADCS-CGIC), à la semaine 24, les différences entre Exelon* Patch 10 et les capsules Exelon* par rapport au placebo étaient statistiquement significatives. Les effets du traitement par Exelon* Patch 10 ont été semblables à ceux obtenus avec les capsules.
L'ADCS-ADL, une importante mesure secondaire de l'efficacité, a révélé qu'à la semaine 24, le degré de détérioration des activités de la vie quotidienne était considérablement moins élevé chez les patients de tous les groupes traités par Exelon* que chez ceux traités par un placebo.
3.3.4 Innocuité clinique
La majorité des données sur l'innocuité fournies à l'appui de la présentation proviennent de l'unique étude pivot de phase III, d'une durée de 24 semaines, décrite à la section 3.3.3 Efficacité clinique. Les données supplémentaires sur l'innocuité issues de la prolongation de cette étude et des études de phase I et de phase II ont révélé un profil d'innocuité semblable.
Environ 80 % des patients de tous les groupes traités par Exelon* ont suivi le traitement jusqu'au bout, comparativement à 88 % des patients du groupe témoin. Environ 80 % des patients du groupe traité par Exelon* Patch 10 et 30 % des patients des groupes traités par Exelon* Patch 20 et les capsules d'Exelon ont reçu leur dose cible pendant ≥12 semaines. Les effets indésirables et les retraits de consentement ont été les principaux motifs d'abandon du traitement dans tous les groupes. En tout, entre 9 % et 11 % des patients traités par des timbres ou des capsules Exelon* et 6 % des patients traités par un placebo ont abandonné leur traitement en raison d'effets indésirables. Les abandons dus à des effets indésirables ont été plus fréquents durant la phase d'adaptation posologique que durant la phase d'entretien, et ce dans tous les groupes de traitement.
Les principaux effets indésirables ayant mené à l'abandon du traitement (définis comme les effets observés chez ≥1 % des patients traités par Exelon* Patch 10 ou Exelon* Patch 20, de façon plus fréquente que dans le groupe témoin) ont été les suivants : nausées, vomissements, anorexie, perte de poids, asthénie, prurit au site d'application, accident vasculaire cérébral, étourdissements, syncope, agitation, anxiété, délire, érythème et prurit. Seuls les nausées et les vomissements ont mené à l'abandon de >1 % des patients dans quelque groupe de traitement que ce soit (2 % dans le groupe traité par Exelon* Patch 20).
Sur le plan qualitatif, le profil d'effets indésirables d'Exelon* Patch s'est avéré semblable au profil d'innocuité connu des capsules d'Exelon* chez les patients atteints de maladie d'Alzheimer. Les principales réactions indésirables comprenaient des effets indésirables digestifs à médiation cholinergique (nausées, vomissements, diarrhée, perte de poids), des étourdissements et d'autres problèmes touchant le système nerveux central et l'appareil vasculaire ainsi que des événements psychiatriques normalement associés au vieillissement et à la maladie d'Alzheimer. Bien que les taux d'exposition à la rivastigmine aient été sensiblement les mêmes avec Exelon* Patch 10 et avec les capsules (6 mg deux fois par jour), Exelon* Patch 10 a généralement été associé à une tolérabilité supérieure.
Dans l'étude de phase III, un patient (0,3 %) a contracté une pancréatite pendant le traitement à double insu par des capsules Exelon* et un patient (0,2 %) a contracté une pancréatite pendant le traitement ouvert par Exelon* Patch 15. Dans une étude antérieure sur des capsules Exelon* administrées à des patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson, les élévations des concentrations sériques d'amylase et de lipase étaient plus fréquentes chez les sujets traités par Exelon* que chez ceux traités par un placebo, mais cette observation n'a eu aucune conséquence clinique (c.-à-d. aucune pancréatite). Toutefois, après la commercialisation du produit, on a signalé plusieurs cas de pancréatite dont le lien avec le traitement par des capsules Exelon* ne pouvait être exclu. Par conséquent, une mise en garde concernant la pancréatite a été ajoutée dans la monographie de produit d'Exelon*.
À l'instar des études de phase I et de phase II chez des sujets bien portants et des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, dans l'étude pivot, les patients traités par des timbres Exelon* et placebo ont présenté des irritations cutanées allant de légères à modérées. L'irritation cutanée a principalement été attribuée au stress mécanique causé par l'application et l'enlèvement des timbres, mais elle a été aggravée par la rivastigmine. Les patients traités par des timbres Exelon* ont été plus nombreux à présenter une irritation cutanée légère ou modérée que les patients traités par le placebo. Le type d'irritation le plus fréquent était l'érythème et le prurit transitoires au site d'application des timbres. Des irritations cutanées graves ont été notées chez ≤2 % des patients traités par des timbres Exelon* et chez ≤1 % des patients traités par des timbres placebo. La proportion d'abandons dus à une irritation cutanée (généralement, un érythème, un prurit ou une dermatite modérés ou sévères se limitant à la région du timbre) s'élevait à 2 % chez les patients dans chacun des groupes traités par des timbres Exelon*, à 1 % chez les patients traités par des capsules et à 0,3 % chez les patients du groupe recevant le placebo.
Quatorze patients sont décédés (Exelon* Patch 20, n = 5; Exelon* Patch 10, n = 4; capsules Exelon*, n = 2; placebo, n = 3). Les troubles cardiaques (insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive) et les troubles du système nerveux (accident vasculaire cérébral) ont constitué les principales causes de décès. Les effets indésirables ayant mené aux décès correspondaient aux principales causes de décès chez les personnes âgées atteintes de la maladie d'Alzheimer, et rien ne porte à croire que les décès étaient liés au traitement. Les effets indésirables graves ont été plus fréquents dans le groupe traité par Exelon* Patch 20 (36 patients, 12 %). La fréquence des effets indésirables graves a été sensiblement la même dans le groupe traité par Exelon* Patch 10 (8 %) et dans le groupe traité par les capsules Exelon* (7 %) que dans le groupe recevant le placebo (9 %). Les effets indésirables graves touchant le système nerveux, l'appareil cardiovasculaire et l'appareil digestif ont été plus fréquents dans le groupe traité par Exelon* Patch 20 (≤2-3 %) que dans le groupe du placebo et dans les autres groupes traités par Exelon*. Exelon* Patch 20 n'a présenté aucun avantage thérapeutique supplémentaire notable et il a été associé à des taux d'effets indésirables considérablement plus élevés.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
Exelon* Patch a présenté des effets de traitement semblables (modification de la fonction cognitive et de l'état général) à ceux des capsules Exelon* actuellement commercialisées au Canada pour la même indication chez des patients atteints d'une démence légère ou modérée de type Alzheimer.
La préparation de rivastigmine contenue dans Exelon* Patch permet d'administrer une seule dose par jour, sans besoin d'administrations orales avec de la nourriture. La tolérabilité a été acceptable durant l'adaptation posologique avec Exelon* Patch 5 de même qu'avec la dose d'entretien maximale recommandée (Exelon* Patch 10), par comparaison avec la rivastigmine administrée par voie orale. À l'heure actuelle, dans les conditions d'utilisation recommandées, le rapport risques-avantages de l'utilisation d'Exelon* Patch 5 et d'Exelon* Patch 10 dans le traitement des formes légères et modérées de la maladie d'Alzheimer est jugé favorable.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime qu'Exelon* Patch a un profil avantages/risques favorable au traitement de patients atteints d'une démence légère ou modérée de type Alzheimer. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a accordé l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: Exelon Patch
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Dépôt de la présentation | 2006-11-01 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire | 2006-12-15 |
| Réponse déposée | 2006-12-27 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2007-02-02 |
| Examen 1 | |
| Évaluation biopharmaceutique terminée | 2007-11-08 |
| Évaluation de la qualité terminée | 2007-11-28 |
| Évaluation clinique terminée | 2007-11-27 |
| Évaluation de l'étiquetage terminée | 2007-11-27 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général | 2007-11-29 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| EXELON PATCH 5 | 02302845 | KNIGHT THERAPEUTICS INC. | Rivastigmine 4.6 MG / 24 Heure |
| EXELON PATCH 10 | 02302853 | KNIGHT THERAPEUTICS INC. | Rivastigmine 9.5 MG / 24 Heure |