Sommaire des motifs de décision portant sur Exjade

3.3.1 Pharmacodynamique

Une étude de pharmacodynamique a évalué la relation dose-effet sur le bilan global du fer, c.-à-d. la différence entre l'apport total en fer (apport alimentaire de fer et médication) et le fer excrété dans l'urine et les selles, après l'administration de multiples doses orales de déférasirox. On a obtenu un bilan de fer négatif aux trois doses du médicament actif, avec une moyenne d'environ 0,119 mg/kg/jour à la dose de 10 mg/kg, de 0,329 mg/kg/jour à la dose de 20 mg/kg et de 0,445 mg/kg/jour à la dose de 40 mg/kg. Pour chaque dose active, la fraction du fer excrété dans l'urine correspondait en moyenne à environ 2 à 5 % de la dose totale.

Les études ont confirmé que le déférasirox est un agent chélateur du fer actif et efficace chez les humains. Il semble qu'il y ait un effet de ce composé relié à la dose, au moins dans la plage de 20 à 30 mg/kg/jour. Les doses supérieures semblent plus efficaces que les doses inférieures, surtout chez les patients ayant une plus grande surcharge initiale en fer. Il est clair que la posologie de tout chélateur du fer doit être ajustée en fonction de la réponse du patient, puisqu'une chélation excessive peut avoir des conséquences morbides, tandis qu'une chélation insuffisante peut donner lieu à de l'hémosidérose.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration d'une dose orale unique de 2,5 à 80 mg/kg de déférasirox, la concentration plasmatique maximale et l'exposition au déférasirox ont augmenté de façon presque proportionnelle à la dose, mais avec une variabilité importante. La demi-vie moyenne du médicament se situait entre 11 et 19 heures.

Le pourcentage moyen de déférasirox ayant formé un complexe avec du fer variait de 15 à 31 %. Le profil pharmacocinétique du déférasirox et de son complexe de fer semble compatible avec une administration une fois par jour par voie orale.

Il y a eu accumulation du  déférasirox chez tous les groupes d'âge après l'administration de doses multiples du médicament. Après 2 semaines de traitement, l'exposition totale au médicament (ASC) était 60 % plus élevée qu'au jour 1 (IC à 90 % pour le rapport 1,38, 1,85). Après 4 semaines de traitement au déférasirox, l'ASC0-24 avait doublé comparativement au jour 1 (IC à 90 % pour le rapport 1,72, 2,31), montrant une augmentation subséquente de 25 % au cours des 2 dernières semaines (IC à 90 % pour le rapport 1,08, 1,45).

On a signalé un effet des aliments sur la biodisponibilité. Les aliments augmentaient la fraction disponible dans la circulation générale.

Distribution

Le déférasirox était fortement lié (> 98 %) aux protéines plasmatiques. Dans le sang, seulement 5 % du déférasirox radiomarqué était associé aux globules rouges.

Métabolisme

On a déterminé que la glucuronidation est la principale voie métabolique du déférasirox et que la principale enzyme responsable est l'UGT1A1. D'après la masse moléculaire et en comparant avec un produit de référence, le M3 a été identifié comme étant le métabolite acylglucuronide du déférasirox. Les études avec du déférasirox radiomarqué montrent que l'exposition au M3 représente 3,3 % de la radioactivité totale dans le plasma.

Le métabolisme de l'oxydation par les enzymes CYP représentait un processus mineur d'élimination. Par conséquent, toute inhibition ou induction de ces enzymes par des médicaments concomitants ne devrait pas influer sur la pharmacocinétique du déférasirox de façon significative.

Excrétion

Le déférasirox a été principalement éliminé dans les selles (84 % de la dose) avec une recirculation entérohépatique probable, mais non prouvée. Le composé radioactif prédominant excrété dans les selles était le déférasirox inchangé. Seulement 8 % de la dose s'est retrouvée dans l'urine. Dans la période de collecte de 7 jours, on a obtenu une récupération totale moyenne de 91 %, avec très peu de variabilité entre les sujets.

Interactions médicamenteuses

On considère que les interactions médicamenteuses potentielles sont minimes, même si cette conclusion se base davantage sur un raisonnement théorique concernant la liaison extrêmement forte du déférasirox et de son complexe de fer avec les protéines, plutôt que sur des études à caractère définitif.

Populations spéciales

Les paramètres pharmacocinétiques du déférasirox chez les enfants étaient significativement différents de ceux obtenus chez les adultes. Chez les enfants âgés de moins de 6 ans, pour des raisons qui restent à élucider, les concentrations sanguines de déférasirox étaient 50 % inférieures à celles des adultes, à des doses équivalentes. Il n'y a pas eu d'études effectuées chez des patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique importante, bien que des taux de transaminase d'environ cinq fois la limite normale supérieure n'ont pas semblé affecter les paramètres pharmacocinétiques du déférasirox. Le promoteur effectue actuellement une étude pharmacocinétique pour une dose unique de déférasirox (20 mg/kg par jour) chez des patients souffrant de dysfonction hépatique et il soumettra ses résultats lorsqu'ils seront disponibles.

3.3.3 Efficacité clinique

L'efficacité de Exjade a principalement fait l'objet de deux études (études 107 et 108).

L'étude 107, d'une durée d'un an, consistait en un essai comparatif de phase III, multicentrique, randomisé et à étiquetage en clair, comportant un traitement de comparaison actif. L'essai opposait Exjade (déférasirox) à la déféroxamine chez des patients âgés de ≥ 2 ans souffrant de thalassémie β et d'hémosidérose transfusionnelle. Les doses initiales étaient basées sur la concentration hépatique ferrique (CHF) de départ [2-3, > 3-7, 7-14 et > 14 mg Fe/g poids sec (ps)]. Les patients traités par le déférasirox (n = 296) ont reçu des doses initiales de 5, 10, 20 ou 30 mg/kg par voie orale une fois par jour et les patients traités par la déféroxamine (n = 290) ont reçu des doses initiales sous-cutanées de 20 à 60 mg/kg durant au moins 5 jours par semaine. Le rapport entre les doses de déférasirox et les doses de déféroxamine pour les deux catégories de CHF les plus basses était disproportionnellement faible (1:4), comparativement aux deux catégories de CHF les plus élevées (1:2). Le paramètre primaire de l'efficacité a été défini comme étant la réduction de la CHF de ≥ 3 mg Fe/g ps dans le cas de valeurs de départ de ≥ 10 mg Fe/g ps, la réduction à < 7 mg Fe/g ps dans le cas de valeurs de départ de 7 à < 10 mg Fe/g ps, ou le maintien ou la réduction de la CHF dans le cas de valeurs de départ de < 7 mg Fe/g ps.

On n'a pu conclure à la non-infériorité de Exjade (déférasirox) par rapport à la déféroxamine, pour ce qui est du taux de réussite basé sur les changements de la CHF dans la population globale à l'essai, à cause de la posologie disproportionnellement faible du déférasirox par rapport à celle de la déféroxamine chez les patients dont les valeurs de départ de la CHF sont < 7 mg Fe/g ps. Par contre, on a pu démontrer la non-infériorité chez un groupe de patients dont la CHF était de 7 mg Fe/g ps et qui ont reçu les doses de déférasirox et de déféroxamine précisées dans le protocole. En général, la dose de 20 mg/kg de déférasirox administrée à des patients adultes et enfants souffrant de thalassémie β et recevant régulièrement des transfusions a maintenu le bilan de fer, tandis que la dose de 30 mg/kg a induit un bilan en fer négatif. Les doses de 5 et 10 mg/kg de déférasirox n'ont généralement pas permis de maintenir le bilan de fer chez cette population recevant régulièrement des transfusions. Concernant les paramètres secondaires de l'efficacité, des réactions reliées à la dose administrée ont été observées dans tous les groupes d'âge, notamment des changements absolus de la CHF, de la ferritine sérique et du bilan de fer, et aussi en ce qui a trait à la pathologie du foie. Les variations de la ferritine sérique dans le temps correspondaient de près aux changements de la CHF, ce qui vient appuyer le recours à des mesures répétées de ce paramètre pour surveiller l'accumulation de fer et son retrait durant le traitement de chélation.

L'étude 108 était un essai à étiquetage en clair de phase II, multicentrique et non comparatif portant sur l'administration d'Exjade (déférasirox) à des patients âgés de ≥ 2 ans souffrant d'anémie chronique et d'hémosidérose transfusionnelle qui ne pouvaient pas recevoir de déféroxamine. Les patients (n = 184) ont reçu 5, 10, 20 ou 30 mg/kg/jour de déférasirox en fonction des valeurs de départ de la CHF. Le paramètre primaire d'efficacité consistait à démontrer un taux de réussite significativement supérieur à 50 % avec le déférasirox.

Les critères généraux de réussite, d'après les variations de la CHF, n'ont pas été atteints dans les groupes combinés de maladie compte tenu du taux relativement élevé d'abandon dû à la maladie sous-jacente et la posologie inadéquatement faible du déférasirox pour les patients dont la CHF de départ était < 7 mg Fe/g ps. Dans les groupes combinés de maladie, les critères de réussite ont été atteints chez les patients dont la CHF était ≥ 7 mg Fe/g ps et à qui on a administré des doses de 20 et 30 mg/kg de déférasirox. En général, la dose de 20 mg/kg de déférasirox administrée à des patients adultes et enfants recevant régulièrement des transfusions a permis de maintenir le bilan de fer dans les deux groupes de maladie, tandis que la dose de 30 mg/kg a induit un bilan en fer négatif. Les doses de 5 et 10 mg/kg n'ont généralement pas permis de maintenir le bilan de fer chez cette population recevant régulièrement des transfusions. Toutefois, chez les patients souffrant d'un syndrome myélodysplasique, dont l'absorption de fer transfusionnel est moindre, la réaction en fonction de la dose administrée était décalée, de sorte que la dose de 10 mg/kg de déférasirox a permis de maintenir le bilan de fer et les doses de 20 et 30 mg/kg ont induit un bilan négatif marqué. Les analyses du bilan de fer indiquent que la fréquence et la quantité des transfusions sanguines, et par conséquent la quantité de fer transfusionnel administrée, a une incidence directe sur la dose de déférasirox requise pour maintenir le bilan de fer ou induire un bilan négatif.

Ces deux essais d'efficacité, les études 107 et 108, ne respectaient pas les critères relatifs aux paramètres primaires d'efficacité cernés, mais des analyses ultérieures de sous-groupes ont montré que les patients dont la CHF de départ était ≥ 7 mg Fe/g ps à qui on a administré des doses quotidiennes de 20 à 30 mg/kg/jour d'Exjade affichaient une diminution importante de la CHF de départ qui n'était pas différente de celle obtenue avec la déféroxamine. Des effets reliés à la dose administrée en ce qui a trait aux taux sérique de ferritine et au rapport fer excrété/absorption de fer ont également été observés après l'administration de doses quotidiennes de 5 à 30 mg/kg de Exjade. Les essais n'ont pas déterminé l'efficacité de Exjade dans le cas d'une surcharge modérée en fer, soit une CHF de < 7 Fe/g ps Le promoteur prévoit effectuer d'autres études pour évaluer l'efficacité d'Exjade aux doses de 20 à 30 mg/kg/jour chez ces populations.

3.3.4 Innocuité clinique

L'innocuité de Exjade a été étudiée dans le cadre de plusieurs essais cliniques de phase II (105, 106, 108, 109) et d'un essai de phase III (107). Les preuves en ce qui a trait aux avantages thérapeutiques du déférasirox se fondent principalement sur les résultats de l'étude 107 portant sur des patients âgés de ≥ 2 ans souffrant de thalassémie β, de l'étude 108 portant sur des patients âgés d'au moins deux ans souffrant de thalassémie β et d'autres formes rares d'anémie [y compris des patients âgés souffrant d'un syndrome myélodysplasique], et de l'étude 109 portant sur des patients âgés de ≥ 2 ans souffrant de dépranocytose. Les études 107 et 108 (décrites au point 3.3.3 Efficacité) regroupaient 480 patients exposés à Exjade et les études 105, 106 et 109 regroupaient 220 autres patients traités par Exjade.

Le déférasirox avait un bon profil d'innocuité et a été associé à un faible taux d'interruption du traitement dû à des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés et très probablement reliés à Exjade comprenaient des troubles gastro-intestinaux de légers à modérés, passagers et traitables (douleur abdominale, nausées, vomissements et diarrhée) et des éruptions cutanées. Les effets indésirables graves qui ont souvent nécessité des réductions de dose incluaient des effets au niveau de la peau et des fonctions rénale, hépatobiliaire et visuelle.

Dans l'étude 107, Exjade a semblé associé à une incidence accrue d'effets gastro-intestinaux indésirables, comparativement à la déféroxamine. Les effets sur la vision et l'ouïe semblaient comparables. Dans un certain nombre de cas, des effets indésirables graves, comme des troubles du rythme cardiaque et de la dégénérescence rétinienne, n'ont pas été déclarés et n'ont pas fait l'objet d'analyses, car on a estimé qu'ils n'étaient pas attribuables au médicament. Les évaluations de la causalité pour ces graves réactions indésirables n'ont pas été expliquées en profondeur dans le rapport d'étude. Chez environ le tiers des patients traités par Exjade, on a signalé de légères augmentations non progressives des taux de créatinine sérique (généralement dans la plage des valeurs normales). Certaines de ces augmentations étaient passagères et, chez moins de 10 % des patients, des réductions de dose ont été effectuées par précaution. On a interrompu le traitement chez 4 patients en raison d'augmentations du taux de transaminases. Chez au moins un patient, peut-être deux, on a relevé des effets hépatotoxiques probablement attribuables au médicament, ainsi qu'une augmentation marquée des taux de transaminases. Il n'y a eu aucun épisode de neutropénie, d'agranulocytose ou de thrombocytopénie attribuable au médicament dans aucun des groupes étudiés. Il n'y a pas eu de preuve d'effets constants pertinents sur aucun des paramètres d'innocuité cardiaque mesurés. Les résultats des signes vitaux et de l'ECG étaient normaux. L'incidence accrue d'effets rénaux, y compris l'augmentation du taux de créatinine sérique et de protéinurie, et les transaminases hépatiques, devraient être caractérisées plus précisément dans le cadre d'études adéquates après commercialisation.

L'étude 108 s'est avérée difficile étant donné le nombre de maladies différentes ayant un large spectre de morbidité et d'exigences en matière de transfusion. Le syndrome myélodysplasique, en particulier, a été associé à bon nombre d'abandons du traitement à cause de complications de la maladie sous-jacente. Ce fut le cas pour tous les patients du groupe des maladies rares. D'autres études à long terme sur des patients souffrant de syndrome myélodysplasique sont requises afin de mieux définir le profil d'innocuité. Aucun nouveau renseignement concernant Exjade n'a été obtenu du groupe atteint de thalassémie β. Comme dans l'étude 107, l'effet indésirable principal (résultat de laboratoire) était une augmentation non progressive du taux de créatinine sérique chez les patients traités par Exjade, qui se situait en moyenne à environ 10 μmol/L. Les doses ont été réduites chez 32 des 73 patients (43,8 %) affichant une augmentation de > 33 % du taux de créatinine par rapport aux valeurs de départ. Des 32 patients dont la dose a été réduite, seulement 8 patients ont recouvré le taux initial de créatinine sérique.

L'étude 109 évaluait l'efficacité d'Exjade chez des patients souffrant de dépranocytose. Comme dans l'étude 107, les patients ont reçu 5, 10, 20 ou 30 mg/kg/jour d'Exjade ou de la déféroxamine par voie sous-cutanée à des doses de 20 à 60 mg/kg pendant 5 jours par semaine, d'après les valeurs de départ de la CHF. Pour une durée médiane d'exposition de 6 mois, le profil d'innocuité d'Exjade était acceptable chez les patients âgés de ≥ 2 ans souffrant de dépranocytose. Les effets secondaires d'Exjade chez les patients souffrant de dépranocytose étaient semblables à ceux observés chez les patients souffrants de thalassémie β. On a observé de légères augmentations non progressives du taux de créatinine sérique chez 25 % des patients recevant Exjade. L'observation la plus significative était le fait que la toxicité rénale n'était pas plus prévalente ni grave dans ce groupe de patients présentant une probabilité élevée de pathologie rénale étant donné leur problème de dépranocytose.

Le profil d'innocuité chez les enfants âgés de moins de 6 ans était généralement comparable à celui observé chez des adolescents et des adultes, à l'exception d'une augmentation de l'incidence de symptômes au niveau des voies respiratoires supérieures, de toux, de rhinite, de fièvre et de diarrhée. Cela pourrait indiquer une incidence accrue d'infections dues à un affaiblissement du système immunitaire, un constat corroboré par des données non cliniques. Plus de 1 000 patients partout dans le monde ont participé aux essais cliniques, mais les données sur les patients de 2 à 5 ans (52 patients) sont limitées. Un registre pédiatrique multinational est mis en place dans le cadre d'une étude observationnelle d'une durée de cinq ans, afin de générer d'autres renseignements sur l'innocuité chez le groupe de patients âgés de 2 à 6 ans souffrant d'hémosidérose transfusionnelle.

D'autres études sont requises pour évaluer la concentration de fer dans le coeur et la fonction cardiaque, de même que des résultats cliniques obtenus chez des patients traités avec Exjade. Le rapport entre la CHF et les taux de fer dans le coeur n'est pas clair, mais doit être étudié car la plupart des patients qui dépendent de transfusions et qui n'ont pas de chélation adéquate succombent à une cardiotoxicité fatale.

Bien que l'on n'ait relevé aucun effet indésirable sur une gamme de données anthropomorphiques ou sur les indices de développement sexuel, les études d'une durée d'un an ne sont pas assez longues et n'ont pas une puissance suffisante pour conclure de façon définitive qu'Exjade n'a aucun effet indésirable à cet égard. Dans l'ensemble, le nombre relativement faible de patients étudiés pour chaque dose et chaque groupe d'âge a empêché la détection d'effets indésirables se produisant à une incidence inférieure à 5 %. Par conséquent, des effets indésirables potentiels peu fréquents, comme l'agranulocytose et la neutropénie (effets toxiques associés à la défériprone, un chélateur du fer commercialisé en Europe) n'auraient pas été identifiés. En outre, des études d'une durée de plus d'un an sont requises pour déterminer si la réduction de la morbidité et de la mortalité est similaire à celle obtenue chez les patients traités à la déféroxamine. Reconnaissant la nécessité d'effectuer des études à long terme additionnelles, le promoteur a mis en place des prolongations de quatre ans des études 105, 106, 107, 108 et 109.

3.3.5 Questions additionnelles

Conformément à la Politique sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le promoteur doit présenter les résultats des études de confirmation suivantes :

• Des études de prolongation 105E2, 106E1, 107E1, 108E1 et 109E1 pour un nombre total de quatre années après l'essai de base.
  
  
• Un registre des enfants âgés de 2 à <6 ans incluant environ 200 patients, avec un suivi de 5 ans.
  
  
• Une étude pharmacocinétique portant sur l'administration d'une dose (20 mg/kg/jour) de Exjade chez des sujets souffrant d'insuffisance hépatique.
  
  
• Une étude non comparative chez des patients (adultes et enfants) souffrant d'anémie congénitale ou acquise et d'une surcharge en fer chronique, afin d'obtenir des données additionnelles chez des patients dont la CHF de < 7 mg Fe/g ps est traitée au moyen de doses de Exjade de 20 ou 30 mg/kg/jour.
  
  
• Une étude de suivi à long terme (3 ans) chez 150 patients atteints de syndrome myélodysplasique et recevant Exjade, y compris des patients ayant des taux initiaux de créatinine sérique jusqu'à deux fois la limite normale supérieure, pour évaluer l'innocuité et les avantages hématologiques et cliniques d'Exjade chez ces patients.
  
  
• Des études portant sur la concentration de fer dans le coeur et la fonction cardiaque, de même que des résultats cliniques afin d'explorer le rapport entre la charge corporelle en fer, mesurée par la CHF, le fer cardiaque, la ferritine sérique, et les taux de transfusion des patients traités par Exjade, à l'aide d'une méthode validée.

Le promoteur a accepté de mener des études mécanistes et des études d'innocuité supplémentaires après la commercialisation du produit afin de permettre une meilleure caractérisation du profil d'innocuité de Exjade ; les rapports finaux seront fournis une fois les études achevées. Le promoteur inclura les résultats de la surveillance et du suivi des effets indésirables tirés de ses études, et la description des événements notés dans les données de postcommercialisation ainsi que des principaux problèmes relevés sur le plan de l'innocuité. Le promoteur a accepté de soumettre des rapports périodiques de pharmacovigilance jusqu'à ce que les conditions soient satisfaites et que Santé Canada les retire de l'AC-C.