Sommaire des motifs de décision portant sur Fampyra ™

3.3.1 Bioéquivalence

L'examen de la présentation de drogue nouvelle pour Fampyra comptait deux études comparatives de biodisponibilité.

L'une de ces études était une étude croisée avec inversion de traitement, à dose unique, menée auprès de 18 adultes en santé de sexe masculin et féminin, à jeun, pour comparer la biodisponibilité de deux formulations commerciales proposées de Fampyra, produites à deux installations de production.

L'autre étude était une étude croisée avec inversion de traitement, à dose unique, menée auprès de 30 adultes en santé de sexe masculin et féminin, pour comparer la biodisponibilité du médicament administré à jeun et avec de la nourriture (repas à teneur élevée en matières grasses et en calories).

Les deux études de biodisponibilité, qui font partie de la présentation de drogue nouvelle pour les comprimés de Fampyra, satisfont aux exigences de la Loi sur les aliments et drogues et ses règlements en ce qui concerne les données sur l'innocuité et l'efficacité (cliniques et de biodisponibilité comparative). D'après les données présentées à l'appui de la biodisponibilité comparative, il a été recommandé d'accorder l'autorisation à ce produit relativement à l'innocuité et à l'efficacité.

3.3.2 Pharmacologie clinique

L'examen comportait plusieurs études cliniques de pharmacologie, dont des études de pharmacologie d'innocuité, de pharmacocinétique et d'interactions médicamenteuses. En vertu des dispositions de l'ébauche de la ligne directrice intitulée L'utilisation des examens étrangers par Santé Canada, les décisions réglementaires du Canada concernant les études cliniques de pharmacologie reposaient sur les rapports détaillés des examens approfondis réalisés par l'EMA et la Therapeutic Goods Administration (TGA) d'Australie. L'examen de Santé Canada s'appuyait sur une évaluation critique des deux examens étrangers, se reportant au besoin aux données présentées au Canada, des études pharmacodynamiques et des études pharmacocinétiques, dont des études sur l'absorption, la distribution, le métabolisme, l'excrétion et les interactions ainsi que des études menées sur des populations particulières. Santé Canada n'a relevé aucune nouvelle préoccupation en matière d'innocuité relativement à la pharmacologie clinique.

Le programme de pharmacocinétique a caractérisé de façon satisfaisante les principales variables de la fampridine pour la sclérose en plaques. Toutefois, on ne dispose pour ainsi dire d'aucune donnée pharmacocinétique sur les patients présentant une insuffisance hépatique et, en particulier, une insuffisance rénale, ni sur les enfants, les adolescents, les personnes âgées ou les personnes appartenant à différents groupes raciaux.

Des préoccupations ont été soulevées quant au fait que la production d'une seule concentration posologique (10 mg) limitait la possibilité d'ajustement des doses pour les populations particulières et les sujets intolérants. L'exposition à la fampridine était largement plus importante chez les sujets présentant une insuffisance rénale, y compris ceux ayant une insuffisance rénale légère. Les données cliniques indiquent clairement que les sujets ayant une insuffisance rénale légère présentaient plus d'effets indésirables que les sujets ayant une fonction rénale normale. Compte tenu de la prévalence des insuffisances rénales légères chez les personnes âgées, il a été noté que l'utilisation de Fampyra serait exclue chez une grande partie de cette population. Ces problèmes ont été pris en compte au moyen d'énoncés adéquats sur l'étiquette, présentés dans la monographie de produit. La monographie de produit indique les mises en garde et les contre-indications pertinentes concernant les questions d'innocuité relevées. Fampyra est contre-indiqué chez les patients qui présentent une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine ≤80 mL/min).

3.3.3 Efficacité clinique

En vertu des dispositions de l'ébauche de la ligne directrice intitulée L'utilisation des examens étrangers par Santé Canada, les décisions réglementaires du Canada concernant l'efficacité clinique de Fampyra reposaient sur une évaluation critique de l'ensemble des données canadiennes, avec les examens étrangers réalisés par l'EMA et la TGA comme référence supplémentaire. La matière active est bien connue et est vendue depuis des années, préparée en pharmacie, pour le traitement de la sclérose en plaques et des lésions à la moelle épinière. L'une des principales préoccupations liées au médicament est le risque de convulsions, et la formulation à libération prolongée de Fampyra est l'une des étapes de gestion des risques.

L'efficacité de Fampyra pour l'amélioration de la marche chez les patients atteints de sclérose en plaques a été évaluée dans deux études de phase III appropriées et bien contrôlées (MS-F203 et MS-F204), menées auprès de 540 patients. Les patients qui ont participé à ces deux études cliniques étaient atteints de la maladie depuis 13 ans en moyenne et avaient un score médian de 6 sur l'échelle étendue d'incapacité de Kurtzke (EDSS). Les critères d'inclusion des patients comprenaient la capacité de marcher 25 pieds (7,6 mètres) dans 8 à 45 secondes. Les critères d'exclusion des patients comprenaient des antécédents de convulsions ou la preuve d'activité épileptique sur un électroencéphalogramme (EEG) de dépistage ainsi que la manifestation d'une poussée de sclérose en plaques sur une période de 60 jours.

L'étude MS-F203 était une étude sur échantillon aléatoire, contrôlée par placebo, avec groupe parallèle, d'une durée de 21 semaines (une semaine après le dépistage, période de pré-inclusion sous placebo à simple insu de deux semaines, traitement à double insu de quatorze semaines et suivi sans traitement de quatre semaines), menée auprès de 301 patients atteints de sclérose en plaques, dans 33 centres situés aux États-Unis et au Canada : 229 patients traités avec Fampyra 10 mg deux fois par jour (b.i.d.) et 72 patients recevant le placebo. Au total, 283 patients (212 recevant Fampyra et 71, le placebo) ont effectué toutes les visites de l'étude.

L'étude MS-F204 était une étude sur échantillon aléatoire, contrôlée par placebo, avec groupe parallèle, d'une durée de 14 semaines (une semaine après le dépistage, période de pré-inclusion sous placebo à simple insu de deux semaines, traitement à double insu de neuf semaines et suivi sans traitement de deux semaines), menée auprès de 239 patients atteints de sclérose en plaques, dans 39 centres situés aux États-Unis et au Canada : 120 patients traités avec Fampyra 10 mg deux fois par jour et 119 patients recevant le placebo. Au total, 227 patients (113 recevant Fampyra et 114, le placebo) ont effectué toutes les visites de l'étude.

La principale mesure d'efficacité des deux études était la vitesse de marche (en pieds à la seconde) mesurée lors d'une marche chronométrée de 25 pieds (T25W), grâce à l'analyse d'un sujet répondant. Un sujet répondant a été défini comme un patient qui a atteint des vitesses de marche progressivement plus rapides lors d'au moins trois visites sur quatre au cours de la période à double insu par rapport à la valeur maximale atteinte lors des cinq visites sans traitement et qui n'étaient pas à double insu (quatre avant la période à double insu et une après).

Dans les deux études, une proportion significativement plus grande de patients prenant Fampyra (10 mg) deux fois par jour était des sujets répondants, par comparaison avec les patients prenant le placebo, comme l'a mesuré le T25W (MS-F203 : 34,8 % par rapport à 8,3 %; MS-F204 : 42,9 % par rapport à 9,3 %). Après le premier examen, Santé Canada a conclu que le principal critère d'évaluation (mesure) ne permettait pas de démontrer une efficacité clinique significative, car le seuil utilisé pour considérer le patient comme un « sujet répondant de la marche chronométrée » était toute amélioration par rapport à la valeur initiale pour au moins trois des cinq mesures de l'épreuve T25W, prises pendant le traitement. Après le deuxième examen, quand les résultats ont été recalculés afin d'exprimer la distribution des fréquences du « pourcentage d'amélioration moyenne pour chaque patient », Santé Canada a été en mesure de conclure que le traitement avait un effet important comme suit : selon les données regroupées recalculées, 33 % des patients traités avec Fampyra ont affiché un changement significatif sur le plan clinique, soit une amélioration de 20 %, par rapport à 14 % chez les patients recevant le placebo. Il s'agit du principal facteur, mais ce n'est pas le seul utilisé pour conclure que l'efficacité de Fampyra lors des études était cliniquement significative.

Le principal critère d'évaluation secondaire des deux études était l'échelle de 12 points évaluant la marche dans la sclérose en plaques (MSWS-12), qui est une mesure validée et bien établie des résultats donnés par les patients, conçue spécialement pour évaluer la capacité de marche des patients atteints de sclérose en plaques. L'uniformité de ces résultats sur l'échelle MSWS-12 mesurés dans les deux études a été jugée satisfaisante et, en fait, des résultats semblables ont été observés dans les deux études pour presque tous les critères d'évaluation secondaire. De plus, la corrélation calculée entre l'épreuve T25W et l'échelle MSWS-12 concordait pour les deux études, de même que la petite marge d'erreur observée relativement à la prévision des valeurs pour une étude en fonction des résultats de l'autre étude.

En résumé, l'ensemble des résultats appuie la validation statistique et clinique de l'épreuve T25W, de même que l'effet cliniquement significatif du traitement avec Fampyra dans les deux études pivots de phase III.

Il a été établi que les effets bénéfiques de Fampyra n'étaient pas fonction de l'évolution de la sclérose en plaques (rémittente ou progressive, y compris progressive primaire), ne dépendaient pas d'un traitement concomitant avec les principaux médicaments immunomodulateurs autorisés pour cette maladie et étaient d'ampleur semblable pour l'ensemble des déficits ambulatoires notés au début des études, y compris pour les patients dont le score de l'EDSS allait de 2,5 à 7. Aucune différence n'a été observée quant à l'efficacité en fonction du degré de déficit, de l'âge, du sexe ou de l'indice de masse corporelle. La population ne comptait pas suffisamment de patients n'étant pas de race blanche pour évaluer l'effet de la race.

Les études à long terme ont permis d'établir le maintien des bienfaits, mais les bienfaits disparaissent après l'arrêt du traitement. D'après le mécanisme d'action possible, les bienfaits du traitement devraient disparaître à un certain moment suivant la détérioration progressive des nerfs.

3.3.4 Innocuité clinique

En vertu des dispositions de l'ébauche de la ligne directrice intitulée L'utilisation des examens étrangers par Santé Canada, les décisions réglementaires du Canada concernant l'innocuité clinique de Fampyra reposaient sur une évaluation critique de l'ensemble des données canadiennes, avec les examens étrangers réalisés par l'EMA et la TGA comme référence supplémentaire.

Dans les études cliniques visant à évaluer l'effet de Fampyra chez les patients atteints de sclérose en plaques, 1075 patients ont été traités avec Fampyra sur une période d'au moins 12 semaines, 819 patients sur une période de 6 mois, 628 patients sur une période d'au moins un an et 526 patients sur une période d'au moins deux ans. La plupart des événements indésirables (EI) correspondaient au mécanisme d'action, c.-à-d. la stimulation du système nerveux. Ces troubles du système nerveux comprenaient notamment : crise épileptique; insomnie; anxiété; trouble de l'équilibre; étourdissement; paresthésie; tremblement; céphalée; et asthénie.

Dans les études contrôlées par placebo [nombre (n) = 400 recevant Fampyra; n = 238 recevant le placebo], les EI les plus fréquents observés chez les patients traités avec Fampyra 10 mg b.i.d. étaient l'infection des voies urinaires. Cet EI a été signalé chez environ 12 % des patients traités avec Fampyra par rapport à 8 % chez les patients recevant le placebo. L'effet de la fampridine sur l'innervation sensorielle ou motrice de la vessie peut être à l'origine de ces infections des voies urinaires. Les infections des voies urinaires signalées étaient généralement modérées et passagères.

L'indice thérapeutique de la fampridine est faible, et le risque de convulsions y étant associé est proportionnel à la dose. Dans les études contrôlées par placebo, l'incidence des convulsions n'était pas plus élevée chez les patients traités avec Fampyra 10 mg b.i.d. que chez ceux recevant le placebo (0,19 % par rapport à 0,4 %, respectivement). La principale préoccupation en matière d'innocuité est le risque de convulsions lorsque la concentration de fampridine dans le plasma sanguin dépasse la dose recommandée. L'insuffisance rénale ainsi que l'administration concomitante de médicaments figurent parmi les facteurs qui peuvent entraîner une augmentation des concentrations de fampridine dans le plasma, de même que la prise de toute dose supérieure à celle recommandée. La monographie de produit comporte des mises en garde, qui se trouvent à la fois dans la section des contre-indications et la section des mises en garde et précautions.

La dose efficace minimale n'a pas été établie, mais l'engagement qu'a pris le promoteur d'étudier des doses inférieures à 10 mg b.i.d. est jugé acceptable à la lumière des conditions d'utilisation convenues.

Aucun décès n'a été signalé dans les études cliniques contrôlées. Les causes de décès des huit cas signalés dans les études de prolongation ouverte (surdose d'oxycodone; anévrisme disséquant; suicide; inconnue/trouvé décédé dans son lit; hémorragie intracérébrale; et chute) n'ont soulevé aucune préoccupation en matière d'innocuité.

L'analyse des événements indésirables graves (EIG) montre que très peu d'EIG individuels se sont manifestés chez plus d'une personne, à la dose thérapeutique : une syncope; une pneumonie; et une infection des voies urinaires d'intensité grave ont toutes été signalées chez deux patients recevant le traitement de 10 mg b.i.d., par rapport à 0, 0 et 1 patient, respectivement, recevant le placebo. Le pourcentage des patients ayant présenté des EIG était de 5,5 % chez les patients traités avec Fampyra (10 mg b.i.d.) et de 2,1 % chez ceux recevant le placebo. Chez les patients traités avec Fampyra, les EIG comprenaient notamment : douleurs à la poitrine; coronaropathie; colite; complications liées au cathéter; lithiase biliaire; pyélonéphrite bactérienne; cellulite; grippe; nécrose osseuse aseptique; myélopathie spondylotique; anxiété; et thrombose veineuse profonde. Chez les patients recevant le placebo, les EIG comprenaient notamment : infarctus du myocarde, reflux gastrique, malaise à la poitrine, cellulite et crise partielle complexe.